乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是導致我國肝癌（HCC）的最重要因素之一，我國80%以上肝癌患者都源於HBV慢性感染。研究表明HBV感染過程中病毒編碼的HBx等抗原可誘導TGF-β訊號高度活化，啟用腫瘤細胞發生間充質轉化或作用於免疫細胞引起免疫耐受促進腫瘤的發生發展，但其調控機制仍有待進一步闡明。
2025年2月28日，中國科學院生物物理研究所楊鵬遠研究組和陳潤生研究組在《Nature Communications》期刊上發表題為"HBV-associated hepatocellular carcinomas inhibit antitumor CD8+ T cell via the long noncoding RNA HDAC2-AS2"的研究論文，闡明瞭HBV相關肝癌外泌體中非編碼RNA HDAC2-AS2調控免疫逃逸新機制，該研究有望為HBV相關肝癌提供新的診療靶標。
研究人員篩選出TGF-β刺激後差異表達最顯著的lncRNA–HDAC2-AS2，發現過表達或敲低HDAC2-AS2並不影響腫瘤自身生長，但顯著促進C57小鼠皮下腫瘤生長。機制研究表明，腫瘤細胞中的HDAC2-AS2可透過外泌體分泌到微環境裡，HCC患者血漿外泌體中也可檢測到更高水平的HDAC2-AS2表達。免疫功能研究發現，外泌體中的HDAC2-AS2可以被CD8+ T細胞攝取，透過結合胞內的細胞週期蛋白依賴激酶9（cyclin-dependent kinase 9，CDK9），導致胞內CDK9蛋白水平下降從而誘導CD8+ T細胞的耗竭及凋亡，並抑制CD8+ T細胞殺傷功能。
多組學分析發現CDK9在CD8+ T細胞活化和殺傷效應中發揮關鍵的調節作用。研究團隊進一步分析接受ICB治療肝癌患者的sc-RNA資料庫，發現CDK9可以增強ICB治療時CD8+ T細胞的功能，HDAC2-AS2高表達的肝癌在PD-1抗體治療中更加獲益。
這一研究表明，HBV陽性肝癌中TGF-β訊號通路上調的非編碼RNA HDAC2-AS2透過外泌體靶向CD8+ T細胞中CDK9蛋白，導致CD8+ T細胞功能受損，促進腫瘤細胞的免疫逃逸，該研究有望為HBV相關肝癌提供新的診療靶標。
圖：腫瘤外泌體中HDAC2-AS2透過拮抗CDK9抑制CD8+ T細胞功能
中國科學院生物物理研究所楊鵬遠研究員、陳潤生院士和駱健俊研究員為本文的共同通訊作者，高雅楠副研究員、張振興副研究員、博士研究生黃學濤和遊茂軍副研究員為本文共同第一作者。該研究得到了國家自然科學基金、國家重點研發計劃、北京市科委和中國科學院等專案資助。
文章連結：
https://www.nature.com/articles/s41467-025-57367-8
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