作者：陳楨玥 上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院
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2021年，家庭心臟基金會設立每年的3月24日為國際脂蛋白(a)〔Lipoprotein(a)，Lp(a)〕認知日，以提高全球對Lp(a)升高與心血管疾病（CVD）風險的關注度。Lp(a)是CVD的獨立危險因素。據估計，全球約五分之一的人群存在Lp(a)升高。然而令人擔憂的是，僅1%的人口接受過Lp(a)檢測，大多數Lp(a)升高者並不知曉這一風險。公眾對此風險因素認知度極低，相關專科醫生、全科醫生及廣大醫療專業人員群體中也存在認知不足。
這種現狀引發廣泛擔憂，因為對Lp(a)的認知不足可能意味著我們錯失了相當一部分人群實現早診早治的關鍵機遇，給患者及其家庭帶來伴隨終身的沉重負擔，並可能顯著增加醫療成本。
當前，醫學界圍繞Lp(a)升高的討論已形成共識，強調應採取更系統化、結構化的檢測策略，以降低高Lp(a)帶來的總體CVD風險，預防CVD發生。
Lp(a) 研究半世紀：
從科學發現到心血管風險的新焦點
早在1963年，挪威遺傳學家Kare Berg首次發現並命名了Lp(a)。隨後一些臨床觀察性研究奠定了Lp(a)和動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的相關性。直到2009年一項孟德爾隨機研究結果證實，Lp(a)與心肌梗死（MI）風險升高呈因果關係，Lp(a)才得到高度關注。
近年來，基於Lp(a)的薈萃分析、大型觀察性研究、孟德爾隨機化研究和全基因組關聯研究等多維度的研究結果，趨於一致性的發現Lp(a)可能是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）以外的ASCVD的獨立危險因素。關注Lp(a)臨床意義的時代已經到來。
Lp(a)解密：
結構特徵與心血管風險的深層機制
圖1 Lp(a)組成示意圖
圖源：《脂蛋白(a)與心血管疾病風險關係及臨床管理的專家科學建議》
Lp(a)是一類獨立的由肝臟合成的脂蛋白。Lp(a)結構包括一個LDL樣顆粒和載脂蛋白a [Apo(a)]，兩者以二硫鍵共價連線。LDL樣顆粒包含膽固醇、載脂蛋白B100 (ApoB100) 和氧化磷脂 (OxPL)。Apo(a)是一種高度糖化的親水蛋白質，幾乎完全在肝細胞內合成，其肽鏈長度不一，使Lp(a)具有顯著多型性。Apo(a)的kringle IV結構有10型，其中KIV2段含有不同數量的複製，賦予Lp(a)結構異質性。Lp(a)的分子量大小及血漿Lp(a)水平在不同個體間差異較大，水平範圍從<1至>100 mg/dL (<1至>250 nmol/L) 不等。迴圈Lp(a)水平主要取決於LPA基因點位，即主要由遺傳決定，幾乎不受飲食和運動的影響。
Lp(a)相關的心血管疾病（CV）風險主要透過其不同組分介導。從生物學結構上看，Lp(a)具有LDL顆粒的所有致動脈粥樣硬化（AS）風險，包括進入血管壁後發生氧化，產生高度免疫原性和促炎性OxLDL。然而，在等摩爾基礎上，Lp(a)可能比LDL更容易導致動脈粥樣硬化，因為Lp(a)不僅含有LDL的所有致AS成分，還含有Apo(a)。Apo(a)與纖溶酶原具有同源性，透過抑制纖溶酶原啟用，產生潛在的抗纖溶、促血栓作用。此外，Lp(a)-OxPL也是重要的促炎、促AS因子。OxPL可誘導內皮細胞、平滑肌細胞和巨噬細胞的促炎訊號傳導，誘發動脈管壁炎症。因此，Lp(a)可同時透過促血栓形成和促炎症反應導致ASCVD的發生、發展。前瞻性佇列研究、大型觀察性研究、基因組學研究、孟德爾隨機研究等高質量研究結果均一致證實，Lp(a)是ASCVD的獨立危險因素。
Lp(a)精準管理：
讓“隱形殺手”無處遁形
各國關於Lp(a)風險增高的切點有所不同。根據中國人群研究結果，《中國血脂管理指南2023》推薦，Lp(a)以300mg/L(30mg/dL)為切點，高於此水平者ASCVD風險增加；每個人一生中至少檢測一次Lp（a）水平以瞭解或排除相關心血管風險；特殊或重點人群應積極篩查。
《Lp(a)與心血管疾病關係的中國專家共識2021》推薦Lp(a)檢測的重點人群為：1）ASCVD極高危人群；2）具有早發ASCVD家族史的個體（男性<55歲，女性<65歲）；3）直系親屬Lp(a)水平≥90 mg/dL（200 nmol/L）的個體；4）家族性高膽固醇血癥（FH）或其他型別遺傳性血脂異常患者；5）鈣化性主動脈瓣狹窄（CAVS）患者。
由於目前特異性靶向Lp(a)的藥物正在研發的最後階段，預計不久就能臨床可及。現階段，若發現Lp(a)水平升高，應積極、全面地管理其他心血管危險因素（尤其是LDL-C）以衝抵Lp(a)帶來的心血管風險，等待新藥、新策略的到來。設立國際Lp(a)認知日的初衷正是為了呼籲全球提高Lp(a)的檢測率，及時發現和管理心血管風險人群，讓Lp(a)這個“隱形殺手”無處遁形。
專家簡介
陳楨玥 教授
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上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院心內科，主任醫師，博士學位，美國Mayo Clinic博士後，研究生導師、博士後導師
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國家心血管病專家委員會 心血管代謝醫學專業委員會常務委員
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國家標準化心血管與代謝疾病中心秘書長
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中華心血管病學會代謝性心血管疾病學組委員
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中國醫師協會心血管病學會動脈粥樣硬化學組委員
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中國卒中學會心血管病分會委員
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中國中西醫結合學會心血管疾病專委會常務委員
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上海心血管病學會血脂&動脈粥樣硬化學組副組長
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上海市藥物治療專業委員會委員
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東方心臟病學會議血脂&動脈粥樣硬化論壇壇主
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長城心臟病學大會糖尿病論壇主席
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亞洲心臟學會心血管預防委員會委員
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亞洲脂質學會指導委員會委員
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長期從事冠心病、動脈粥樣硬化及脂質代謝的臨床和科研工作。曾在美國Mayo Clinic學習3年。先後入選上海市浦江人才、上海市優秀青年醫學人才等多項人才計劃，主持國家自然科學基金、省部級課題10餘項，在Circulation Research、Cardiovascular Research等雜誌上發表論文60餘篇