難治性心絞痛是指經過規範的藥物治療，冠狀動脈旁路移植術（CABG）或支架置入等治療手段後，心絞痛症狀仍未得到充分控制的情況，可嚴重影響患者的生活質量。
在藥物治療方面，常規方案包括減輕心臟負荷、降低耗氧量、改善心理狀態以及新陳代謝藥物等。其中包括一線藥物：β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑和短效硝酸酯類；二線藥物：伊伐佈雷定、尼可地爾、雷諾嗪和曲美他嗪。但是臨床上需要根據患者的具體情況（如合併症、心律、血壓和其他臟器功能）來調整藥物的組合應用。
主要透過降低心率和血壓來降低心肌需氧量，但某些β受體阻滯劑可能會增加冠狀動脈血管的舒縮張力。
通過降低血壓和擴張冠狀動脈來減少心肌需氧量，並防止冠狀動脈血管舒縮。
硝酸酯類
急性期使用擴張血管，長期使用擴張靜脈，減少心肌需氧量，但這類藥物容易出現耐藥性。
對於存在區域性冠脈阻塞，尤其是心率高於70 bpm的人群，伊伐佈雷定有助於減少心肌需氧量，不影響冠狀動脈血管舒縮，在血壓低時可能有用。
除硝酸酯類藥物活性外，還能抑制ATP依賴性鉀通道，可用於微血管性心絞痛，較少出現藥物耐受。
除此之外，一些其他藥物可能也具有潛在療效，比如：別嘌醇、SGLT2i等，但是目前仍處於試驗過程中。
別嘌醇能夠透過抑制黃嘌呤氧化酶的活性，減少內源性黃嘌呤氧化酶的活性，從而在運動誘導的心肌缺血疾病中發揮作用。
SGLT2i作為新興的降糖藥物，具有多種潛在的心血管益處。SGLT2i一方面可以透過滲透性利尿減輕前負荷，另一方面可以降低心臟耗氧量。此外，還有可能改善心肌能量代謝，對於難治性心絞痛具有一定的療效。最近的一篇研究也進一步證實了SGLT2i改善心絞痛症狀的作用1。
圖1 恩格列淨對心絞痛改善作用
在非藥物治療方面，目前有許多新興的治療方法，包括心臟康復、冠脈竇縮窄術、增強型體外反搏(EECP)、細胞治療、體外衝擊波治療（ECSWT）、神經調節技術等。
心臟康復可以透過提高患者的耗氧量和耐受性來減少症狀的發生，對於急性心肌梗死後心衰以及穩定性心絞痛患者，建議進行心臟康復治療，有助於改善患者的身體功能，並減輕焦慮。心臟康復因其環保和經濟成本低的特點，目前作為臨床醫生首選的方案。
冠脈竇縮窄術主要使用一種球囊可擴張的不鏽鋼網，透過縮小冠狀竇管徑來增加冠狀竇壓力，增加缺血心肌血流。近幾年，很多研究逐步證實了冠脈竇縮窄術在心絞痛治療中的療效。在2024 ACC年會重磅釋出的ORBITA-COSMIC試驗探討了冠狀竇減徑器（CSR）的作用機制及其在改善症狀和減少心肌缺血方面的療效。研究顯示，與安慰劑組相比，CSR治療使患者心絞痛發作次數有所減少2。
圖2ORBITA-COSMIC試驗研究主要終點——缺血段的心肌血流量的改變
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EECP是一種用於治療缺血性疾病的無創輔助迴圈方法，其原理與主動脈內球囊反搏相似，使用袖帶放置於雙下肢，在舒張早期間歇性充氣加壓至300 mmHg，一方面，使舒張壓增加，改善冠脈灌注，降低左心室舒張壓，另一方面，使靜脈迴流增加，右心室充盈壓增加。
多項研究顯示，EECP可改善心絞痛，這一治療方法已獲得FDA批准。在大多數患者中，EECP的作用可持續2年。EECP對外周血管內皮功能的改善作用可能是潛在機制。
圖3 增強型體外反搏示意圖
細胞治療指的是，利用特化細胞透過旁分泌機制促進心臟保護、修復和新生血管。但是，目前細胞療法仍然是一種實驗性治療，未在臨床環境中使用。存在隨機對照試驗數量少，隨訪時間短，仍需繼續研究，以確定最合適的細胞型別、劑量和最佳給藥方法。總之，雖然目前的進展是顯著的，但細胞治療的研究仍在進行中。
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ECSWT是在超聲心動圖的引導下，向缺血心肌的邊界區域傳遞低能量的衝擊波，可改善心肌灌注和難治性心絞痛症狀。通常持續4-9周，被認為是透過誘導新生血管改善血供的一種方法。
神經調節技術是透過電訊號干預從心臟到大腦的痛覺訊號通路，該技術除了終止或減輕痛覺外，也可以減少血管收縮。其中，脊髓刺激(SCS)和皮下電神經刺激(SENS)的技術在難治性心絞痛患者中已有研究。然而，由於SCS會導致刺激器移位、感染等不適反應，臨床應用比較少。而SENS技術仍在臨床測試中，該療法並未得到廣泛應用。
TMLR是利用雷射裝置從在缺血的左心室壁製造多個直徑約為1mm的孔道，使左心室腔內的血液經雷射孔道進入心肌內，並透過心肌血竇、冠狀動脈交通網以及隨後新生的毛細血管供應氧合血，從而改善心肌缺血缺氧，達到治療冠心病的目的。由於缺乏明確證據，目前該項技術已不再應用。
即使是看似曇花一現的治療方法，也有可能成為未來治療難治性心絞痛的關鍵。因此，醫生們需要保持開放的思維，勇於嘗試新的治療方法。
劉宏斌教授的演講為老年難治性心絞痛的治療提供了新的視角和方法。他強調了在傳統藥物治療的基礎上，探索非藥物治療的重要性，並鼓勵醫生們保持創新思維，以期找到更有效的治療方案。隨著醫學技術的不斷進步，未來可能會有更多的治療方法被開發出來，為患者帶來希望。
參考文獻：
1.Mansouri MH, et al. Antianginal effects of empagliflozin in patients with type 2 diabetes and refractory angina; a randomized, double-blind placebo-controlled trial (EMPT-ANGINA Trial). Clin Cardiol. 2024 Jan;47(1):e24158. doi: 10.1002/clc.24158. Epub 2023 Sep 18. PMID: 37721420; PMCID: PMC10766003.
2.Foley MJ, et al. Coronary sinus reducer for the treatment of refractory angina (ORBITA-COSMIC): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2024 Apr 20;403(10436):1543-1553. doi: 10.1016/S0140-6736(24)00256-3. Epub 2024 Apr 8. PMID: 38604209.
