減肥藥是個超級大市場。
第一代GLP-1藥物的競爭如火如荼之際，全球大小藥企已經開始圍繞著下一代減肥藥——減脂增肌，展開了新一輪的軍備競賽。
6月2日，再生元公佈其2期COURAGE試驗中期26週數據，myostatin/activin A抗體與司美格魯肽聯用可減少50-80%的瘦體重流失，司美格魯肽單藥為35%；不過三聯療法因耐受性問題停藥較高且出現兩例死亡，再生元尚未確定這些事件與治療之間存在因果關係。
同日，再生元出手，以8000萬美元首付款、19.3億美元的里程碑付款，從翰森製藥手中拿下GLP-1/GIP雙激動劑HS-20094的大中華區以外權益，再度加碼減肥藥。
雖然這筆交易買來的還是GLP-1雙靶點分子，但是，再生元的目的已經非常明確，聯用自己的肌肉保持產品，進一步擴大減脂增肌的佈局。
10天后，禮來又投資了一個肌肉專案，為其GLP-1藥物又增加了一個潛在的減脂增肌的組合。
看上去，誰都不願意放過減脂增肌這個大機會。
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再生元入局GLP-1雙靶點
再生元選擇的HS-20094是翰森製藥自主研發的葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)和胰高糖素樣肽-1(GLP-1)雙受體激動劑，正在國內進行肥胖症的3期研究和糖尿病的2b期研究。
從作用機制上看，HS-20094透過靶向GLP-1，延緩胃排空、增強胰島素分泌、抑制食慾達到治療效果，而GIP靶點的加入進一步協同控制飢餓和能量攝入。
目前，在全球範圍內，僅有一款GLP-1R/GIPR激動劑獲批上市，即禮來的替爾泊肽。再生元稱，HS-20094 已“展現出有前景的有效性和安全性臨床資料”，暗示其可能具有與 替爾泊肽相似的特性。
從2024年在美國糖尿病學會（ADA）上公佈的Ⅱ期結果來看，HS-20094的減重效果表現優異。
在減重方面，HS-20094 15mg組4周後體重較基線下降3.29kg，優於司美格魯肽組的1.27kg（p=0.0024）；在降糖方面，HS-20094 15mg組Day23 OGTT血糖AUC0-2h較基線下降幅度同樣（16.15hmmol/L）優於司美格魯肽組（11.85hmmol/L，p=0.0277）。
基於機制帶來的減重優勢，GLP-1雙靶點領域也已經相當內卷。不僅諾和諾德正在加速追趕，安進、VIKING等海外藥企也在不斷創新。國內則至少有9款有GLP-1雙靶點藥物進入臨床階段，其中信達生物的瑪仕度肽則將另一靶點設定為GCGR，即將成為首個上市的國產雙靶點減重藥物。
禮來更是已經“卷”到了新高度，佈局GLP-1R/GIPR/GCGR三靶點藥物Retatrutide，並與替爾泊肽展開頭對頭試驗。
面對如此激烈的競爭，再生元為何還要重金買下HS-20094？
一方面，對於再生元來說，這場押注更像是一場“背水而戰”。過去幾年，公司核心產品（Eylea）的營收增長放緩，腫瘤管線佈局也暫未收穫大的成果，由專利懸崖帶來的“中年危機”不斷擴大。這種情況下，再生元試圖透過減肥藥的佈局，讓外界看到其再度增長的可能。
另一方面，也是核心所在，再生元真正瞄準的機會，是將HS-20094與自身管線中的肌肉保護藥物聯用，以實現更優的減重質量，進一步擴大自身在減脂增肌的佈局和優勢。
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爭奪2.0時代門票
其實，無論是已經替代K藥成為新一代藥王的司美格魯肽，還是勢頭正盛的替爾泊肽。都面臨相同的副作用——瘦體重流失，尤其是肌肉流失。
再生元的首席科學家George Yancopoulos此前在談到GLP-1減重時，便表示“體重減輕伴隨著大量的肌肉損失，佔體重減輕的40%，這種潛在的無法挽回的肌肉損失對患者來說是災難性的”。
在引進HS-20094時，其再次強調當前流行的減肥療法雖帶來變革性體重下降，但“仍有大量未被滿足的需求，包括如何隨時間維持減重效果，以及保持肌肉質量的能力”。
換句話說，再生元希望透過為GLP-1打“補丁”，透過保留“瘦體重”的高質量減脂，來爭奪減肥藥2.0時代的門票。
其實現的方式正是利用現有藥物Trevogrumab / garetosmab阻斷MSTN（肌生成抑制素）與ActA（啟用素A）通路以達到防止肌肉流失。
其中，靶點MSTN透過結合ActRIIB（啟用素受體IIB），啟用Smad2/3訊號通路，而ActA除了除了啟用Smad通路，還會啟用ALK4/ALK7受體，促進肌肉蛋白降解。
因此，在GLP-1RA的基礎上聯用抗肌萎縮藥物，阻斷MSTN與ActA通路，能有效肌肉蛋白分解、防止因單純減脂帶來的肌肉流失。
6月2日，再生元公佈了Trevogrumab/garetosmab聯合司美格魯肽開展的2期COURAGE試驗中期結果。
該試驗顯示司美格魯肽誘導的減重中約35%源自瘦體重流失，並進一步證實司美格魯肽與Trevogrumab聯用或不聯用garetosmab）的組合有助於保留瘦體重，同時增加脂肪流失量。
具體來說，在治療26周時，單用司美格魯肽導致瘦體重流失7.9磅（佔總體減重的34.5%），聯用Trevogrumab後，低劑量與高劑量組瘦體重流失分別降至3.7磅、4.2磅（佔總體減重的17%和16.8%），與司美格魯肽單藥相比減少近半。三聯組合進一步擴大優勢，將肌肉流失控制在2磅（佔比6.6%）。
在脂肪量減少方面，單用司美格魯肽減少了15.3磅脂肪（佔比66.3%），聯用Trevogrumab後，低劑量與高劑量組分別減少了16.9磅和18.9磅脂肪（佔比78.1%、76.3%），三聯組合則達到了25.4磅（佔比84.4%）。
從“減脂增肌”效果來看，已經達到了預期的要求，尤其三聯組合療效突出。但問題也隨之而來，三聯組合耐受性較差，約30%的患者因不良反應中止治療，出現了兩例死亡，患者均存在心血管疾病病史，再生元目前也未明確治療與死亡事件的因果關係。
儘管結果喜憂參半，但是再生元仍決定進一步加碼，引進HS-20094，來探索減脂增肌的新組合。
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減脂增肌新風暴
當前，全球減肥藥市場已進入爆發式增長階段，僅GLP-1藥物就已催生出千億美元的市場空間。自從GLP-1被明確具有肌肉流失的副作用後，減脂增肌就成為了全球藥企新的佈局方向，且競爭日趨激烈。
不止再生元不斷加碼，禮來更是全面佈局。2023年禮來便收購了Verasanis，同時收穫了ActRII拮抗劑Bimagrumab。靶向的ActRII是MSTN與ActA的下游基因。
在之前II期臨床試驗中，患者接受Bimagrumab治療48周後，脂肪含量平均下降了20.5%，同時肌肉質量增加了3.6%。
禮來早在收購前就與Versanis合作開展了Bimagrumab聯合GLP-1藥物的中期臨床，收購完成後，禮來意在將Bimagrumab與替爾泊肽聯用，驗證能否減脂增肌。值得注意的是，這項臨床將在6月的ADA（美國糖尿病學會年會）中披露相關資料。
2024年末，禮來與來凱醫藥達成合作，投入資源加速後者ActRIIA單抗LAE102的研發。
不斷加大ActRII靶點投入的同時，日前，禮來與Juvena Therapeutics達成全球許可和多靶點研究合作，以發現、開發和商業化改善肌肉健康和身體成分的候選藥物。
其他大藥企也不甘落後。羅氏在2023年啟動了RG6237（抗潛伏性肌肉生長抑制素抗體）在高BMI人群中的臨床，計劃今年推進RG6237與其自有GLP-1候選藥CT-388聯用的II期試驗。
阿斯利康也投資了SixPeaks Bio公司，以獲得一款靶向ActRII的抗體核心管線的優先收購權，和自有GLP-1搭配組合。
除上述提到的靶點，甲狀腺激素受體β(THR-β)、瘦素leptin、黑色素受體MC4R、GDF-15、Gherin受體等都具有具有發展潛力。
此前，歌禮制藥宣佈其研發的靶向THR-β選擇性小分子激動劑ASC47，在Ib期肥胖受試者研究中顯示出長達40天的半衰期。去年底，其公佈的臨床前資料顯示低劑量 ASC47與司美格魯肽聯合用藥，比司美格魯肽單藥療法不僅多減重 56.7%，且不減肌。
基於減肥藥的巨大預期，歌禮制藥的股價不斷上漲，年內漲幅超200%，相比去年的最低點，漲幅已經突破1100%。
去年初，BioAge Labs完成禮來、安進風投、RA Capital等機構投資的1.7億美元融資，用於推動核心管線Azelaprag進入臨床II期試驗。這是一款apelin受體APJ口服小分子激動劑，降低體重的同時保留肌肉質量。
而在即將召開的ADA大會上，或許我們將感受到更多減脂增肌療法帶來的震撼。
當減肥藥的競爭維度從單純的“體重數字”躍升至“體重管理”維度，一場由“減脂增肌”帶來的新風暴，已經席捲全球。不難想象，在減肥藥2.0時代，誰能率先突破安全性與療效的平衡點，推出真正意義上的“高質量減重”方案，誰就能佔據制高點。