急性冠脈綜合徵（ACS）是以冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂或侵襲，繼發完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎的一組臨床綜合徵，是動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的一種表現形式。低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）在ASCVD的發生和發展中起重要作用，並與心血管事件的發生風險相關，因此，降低LDL-C水平是心血管預防的重要目標。儘管接受了標準的他汀類藥物治療，ACS患者仍然面臨較高的心血管事件復發風險，尤其是在ACS後的初始階段。近期研究顯示，在ACS急性期使用PCSK9抑制劑可以安全有效地早期降低LDL-C，並可能重塑動脈粥樣硬化斑塊，從而改善患者預後。本綜述將探討這一策略的分子機制及臨床證據。
PCSK9酶由位於人類1號染色體的PCSK9基因編碼，在低密度脂蛋白受體（LDL-R）的降解過程中發揮關鍵作用。PCSK9會降低肝細胞膜上的LDL-R數量，導致對血液中LDL的清除能力降低，從而導致血液中LDL-C水平升高。PCSK9在健康個體血漿中的濃度範圍廣泛，並受到缺氧、炎症等刺激的影響而升高。
研究表明，PCSK9還能直接參與血管損傷的過程，導致動脈粥樣硬化。此外，PCSK9促進巨噬細胞中與LDL攝取相關的受體表達，進一步影響LDL的代謝和血管炎症。PCSK9還參與內皮細胞凋亡過程，進一步降低血管穩定性。而PCSK9的沉默可以減輕動脈粥樣硬化負擔，並降低病變區巨噬細胞數量和炎症因子的表達。
在ACS早期，患者的PCSK9水平顯著升高，這可能與他汀類藥物的高處方量部分相關。由於他汀類藥物抑制內源性膽固醇生成，減少細胞內膽固醇儲備，進而刺激PCSK9轉錄因子的轉錄，導致迴圈中LDL水平上升。這一反饋機制可能解釋了在增加他汀劑量時出現的耐藥現象。
此外，研究顯示ACS患者的PCSK9升高也可能與他汀無關。在急性心肌梗死（AMI）患者中，未使用他汀前的PCSK9水平顯著高於沒有心肌梗死的冠狀動脈疾病患者。
關於ACS患者PCSK9激增的分子機制尚不清楚。然而，證據表明，PCSK9與促動脈粥樣硬化和血栓形成狀態（如促炎、促血栓和內皮細胞凋亡）相關（圖1）。
LDL-R，低密度脂蛋白受體；PCSK9，前蛋白轉化酶枯草溶菌素/kexin9型；LDL-C，低密度脂蛋白膽固醇；ROS，活性氧。
在ACS患者中，PCSK9水平可能因炎症過程的啟用而顯著增加。研究表明，血漿PCSK9與高敏感C反應蛋白（hs-CRP）水平呈正相關。ACS發作後12至24小時內，患者的PCSK9水平顯著升高，並與CRP水平密切相關。此外，脂多糖（LPS）誘導的全身炎症反應會導致肝臟中PCSK9 信使核糖核酸（mRNA）的表達上調。
儘管PCSK9與hs-CRP之間存在相關性，但一項薈萃分析顯示PCSK9抑制劑對hs-CRP及其他炎症標誌物的影響並不顯著，這提示全身炎症與PCSK9之間的相互作用尚未明確。然而，近期研究顯示PCSK9抑制劑在動脈粥樣硬化斑塊中具有抗炎作用。例如，在接受阿利西尤單抗治療的冠狀動脈疾病（CAD）患者中，動脈壁炎症顯著降低，儘管系統性炎症標誌物未見明顯變化。此外，另一項研究表明，PCSK9抑制劑能夠降低斑塊內NLRP3炎症小體及相關炎症因子的表達。這表明PCSK9抑制劑可能在區域性炎症調節中發揮重要作用。
實驗室研究顯示，成年大鼠心肌細胞中存在PCSK9的構成性表達，且在缺氧、氧化LDL暴露、缺血/再灌注等條件下，PCSK9的表達顯著增加。缺氧暴露可顯著提升心肌細胞中PCSK9的表達，而這種增加可透過HIF-1α siRNA干預減輕。抑制PCSK9能夠透過自噬途徑保護心肌免受缺血-再灌注損傷。
2023年的一項研究表明，與健康個體相比，嚴重肢體缺血患者的內皮細胞中PCSK9表達水平升高，且遠端缺氧血管內皮中的PCSK9水平高於正常內皮。在體外實驗中，PCSK9的過表達抑制了內皮細胞的增殖、遷移和血管生成，而在小鼠模型中，PCSK9的過表達改善了缺血肢體的血流，PCSK9缺失則減少炎症因子的釋放並增強血流量。這表明PCSK9在心臟損傷和血流調節中具有重要作用。
PCSK9在動脈壁中，尤其是在內皮細胞、平滑肌細胞和巨噬細胞中表達。內皮功能障礙是動脈粥樣硬化的早期步驟，而PCSK9抑制劑透過降低LDL-C水平、影響全身炎症反應、氧化應激和一氧化氮的產生，從而改善心血管結局。
研究表明，PCSK9抑制劑與動脈僵硬度的改善相關，並可能增強內皮功能。在LDL-C水平降低的情況下，內皮功能改善。在既往心肌梗死患者中，聯合使用最大耐受劑量的他汀類藥物和依折麥布的基礎上，加用依洛尤單抗治療兩個月後，觀察到肱動脈血管反應性測試中血流介導的血管擴張（FMD）有所改善。此外，家族性高膽固醇血癥患者也顯示出類似效果。
在AMI患者中，PACMAN-AMI試驗的子研究顯示，內皮功能在急性事件一年後有所改善。然而，阿利西尤單抗與單獨使用瑞舒伐他汀相比並未進一步直接改善FMD，且在PCSK9抑制劑組中，LDL-C降低與FMD改善之間沒有顯著相關性。這些結果提示需要進一步研究PCSK9抑制劑對不同患者群體內皮功能的影響，特別是在AMI急性期的潛在差異。
PCSK9水平升高與血小板反應性增強及缺血性主要不良心血管事件（MACE）風險增加相關。實驗室研究發現，重組PCSK9能顯著增強腎上腺素誘導的血小板聚集，減少延遲時間並增加聚集曲線下面積。此外，小鼠研究表明，PCSK9的缺失會導致動脈血栓形成和穩定性降低，同時血小板功能也會減弱。
PCSK9對血小板反應性的影響可能透過CD36受體介導，啟用多條訊號通路，增加ROS和血栓烷A2生成，從而增強血小板聚集。Navarese等人的研究顯示，PCSK9血清水平升高與血小板反應性相關。然而，Franchi等人的機制研究排除了PCSK9對血小板反應性顯著影響的假設，儘管依洛尤單抗在降低LDL-C方面有效，但在血小板反應性方面的影響並不一致，特別是在高血小板反應性和正常血小板反應性患者中沒有顯著差異。
研究表明，PCSK9具有直接的促血栓形成和高凝活性，從而促進動脈粥樣硬化。因此，PCSK9抑制劑可能透過發揮抗血栓作用來減少心血管事件。Zhang等人的研究顯示，在穩定心血管疾病患者中，PCSK9水平與迴圈纖維蛋白原呈正相關。此外，PCSK9透過降低LDLR相關蛋白（LRP）水平，使血漿中VIII因子（FVIII）濃度增加。
PCSK9與纖溶過程的關係涉及其與纖溶酶原啟用物抑制劑-1（PAI-1）的相關性，PAI-1透過抑制組織型纖溶酶原啟用物（t-PA）和尿激酶型纖溶酶原啟用物（u-PA）促進血栓形成。Levine等人的研究表明，PAI-1水平與PCSK9濃度直接相關。在高膽固醇血癥患者中，患者接受PCSK9抑制劑治療後，PCSK9水平顯著增加而PAI-1濃度降低，提示PCSK9調節對PAI-1水平具有不同程度的影響。
Basiak等人發現，使用阿利西尤單抗治療孤立性高膽固醇血癥患者後，PAI-1、FVII和纖維蛋白原顯著降低，同時血管性血友病因子（vWF）水平下降。Likozar等人的研究顯示，PCSK9抑制劑治療的心肌梗死後患者PAI-1水平顯著增加，且凝血酶啟用的纖溶抑制物（TAFI）水平邊緣性增加。這些結果強調了LDL-C濃度與PAI-1和TAFI之間的相關性，尤其是在心肌梗死早期階段。
總體而言，PCSK9可能透過影響LDL-C水平或直接影響止血參數，影響原發性和繼發性止血。PCSK9抑制劑可能對纖溶和凝血產生多方面的影響，提示未來的潛在益處。
PCSK9抑制劑在早期治療中對斑塊成分具有顯著益處。研究表明，依洛尤單抗和阿利西尤單抗等PCSK9抑制劑能夠改善斑塊特徵，減少不良心血管事件相關的脆弱斑塊特徵，如薄纖維帽和巨脂質池。長期使用PCSK9抑制劑相比於強化他汀治療，能更有效地減少斑塊負擔，且其益處與LDL-C降低程度相關。總體來看，PCSK9抑制劑的早期應用有助於穩定斑塊，可能透過調節促動脈粥樣硬化細胞因子的水平來實現。然而，其具體分子機制仍需進一步研究。
早期使用PCSK9抑制劑（如依洛尤單抗和阿利西尤單抗）在ACS患者中的效果尚未在大型臨床試驗中得到充分驗證。現有研究顯示，早期使用PCSK9抑制劑能顯著降低LDL-C及其他相關脂質引數。
綜合現有相關研究來看，早期使用PCSK9抑制劑在ACS患者中表現出良好的降脂效果，可能對長期心血管結果產生有益影響，但目前大多數研究均納入的是已經接受了他汀治療的患者，尚需進一步研究驗證其在未接受他汀治療患者中的效果。
儘管接受了強化的他汀治療，ACS患者仍是復發缺血事件的高危人群，尤其是在最初幾個月。PCSK9不僅能夠調節LDL水平，還參與炎症和血栓形成等病理過程。因此，及時使用PCSK9抑制劑可能有助於預防ACS的早期復發。這些假設得到了使用此類藥物相關的快速斑塊穩定效應的支援。然而，未來需要設計適當的研究以驗證這些假設。
參考文獻
Giordano S, Ielapi J, Salerno N, et al. Rationale for Early Administration of PCSK9 Inhibitors in Acute Coronary Syndrome. Rev Cardiovasc Med. 2024 Oct 22;25(10):374. doi: 10.31083/j.rcm2510374.
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