最近心血管領域的里程碑和催化有點多。
早前,恆瑞醫藥與默沙東就旗下Lp(a)口服小分子HRS-5346以2億美元首付款+17.7億里程碑及銷售分成達成授權協議,讓人看到了國產心血管領域創新分子亦能拿下大的BD。
3月底,AZ在美國心臟病學會(ACC)年會公佈了口服PCSK9抑制劑AZD0780的2b期資料同樣也令人振奮,其在12周內實現了約50%的LDL – C(低密度脂蛋白膽固醇)降低,該藥物無需空腹即可服用。
接下來的兩個月,最令投資者關注的莫過於兩大心血管領域“新秀”BridgeBio Pharma和Alnylam Pharmaceuticals一季度的成績單,這涉及到轉甲狀腺素蛋白澱粉樣變性心肌病(ATTR-CM)這一大市場的全球競爭格局變革。
轉甲狀腺素蛋白澱粉樣變性心肌病(ATTR-CM)是一種由轉甲狀腺素蛋白(TTR)錯誤摺疊引發的致命性心肌病,TTR原以四聚體形式穩定存在負責轉運甲狀腺素和視黃醇結合蛋白,但在基因突變、炎症或衰老等因素作用下,四聚體解離成單體並錯誤摺疊形成澱粉樣纖維,錯誤摺疊TTR蛋白在心肌間質沉積會導致心肌增厚、舒張功能受限,最終進展為心力衰竭。
ATTR-CM又可以分為遺傳型(hATTR-CM)、野生型(wtATTR-CM),前者由於與TTR基因突變相關,發病年齡更早,嚴重程度更高;後者患病率會隨著年齡的增長,更多見於60歲以上男性。

ATTR-CM患者生存質量較低,同時生存率較低,存在較大的未滿足臨床需求。一方面,資料顯示全球約有5萬名hATTR患者,20-30萬名wtATTR患者,以wtATTR為例mOS在診斷後大概也就是43-57個月,且75%患者對現有治療應答不佳;另一方面,ATTR可能引起多種不良反應,例如心衰、呼吸困難、虛弱、知覺喪失等,且治療通常需要延續一生,疾病負擔較重。

據報道,中國ATTR-CM患者數可能達到27萬,診斷率不足1%,這意味著還有大量患者未被診斷。據Intellia Therapeutics預計,全球ATTR-CM藥物市場預計到2028年將達到約120億美元,可見這個“罕見病”的市場潛力巨大。

在2017年以前,全球治療ATTR-CM的方案和手段非常有限,僅能透過肝臟移植或者使用在部分國家獲批的氯苯唑酸進行治療。
2019年輝瑞的口服TTR穩定劑Tafamidis獲批,才將ATTR-CM治療藥物的市場潛力充分發揮,2024年錄得33.21億美元銷售額,位列輝瑞十大銷售藥物之一。
TTR穩定劑為透過穩定TTR四聚體結構,抑制其解離為致病單體,延緩澱粉樣蛋白沉積;在Tafamidis的III期ATTR-ACT研究顯示,治療30個月後,全因死亡率降低30%,心血管相關住院率降低32%。
Tafamidis作為老一代的TTR穩定劑,其仍存在一定的不足。一方面,其對hATTR(變異型)患者療效有限,ATTR-ACT研究中hATTR亞組全因死亡率未顯著降低;另一方面,其起效較慢,需要長期用藥才能降低死亡率和住院率,同時有一定胃腸道副作用(最常見為腹瀉)。
隨著BridgeBio的新一代口服TTR穩定劑Acoramidis在2024年11月獲批、Alnylam的RNAi療法Vutrisiran在2025年3月獲批,海外機構預計未來ATTR-CM治療藥物市場將呈現“三強爭霸”的局面。
瑞銀在採訪的一位管理超過1000位ATTR-CM患者的心臟病專家在訪談中預計,隨著兩款新藥物的上市,2025年底前ATTR-CM新增患者病例開具廚房的比例各佔三分之一,而到2026年底可能達到2:2:1的比例(Acoramidis:Vutrisiran:Tafamidis)。
兩款新獲批藥物有何獨特之處?
BridgeBio的Acoramidis與輝瑞的Tafamidis一樣均為TTR穩定劑,其改善了Tafamidis存在的起效慢、對變異型患者療效有限的不足,同時更大幅度的降低了患者的全因死亡率和心血管相關住院風險。據公司口徑,Acoramidis是一種近完全 (≥90%) 轉甲狀腺素蛋白 (TTR) 穩定劑。
Acoramidis的ATTRibute-CM三期研究顯示,接受Acoramidis治療的患者3個月內就出現顯著的心血管獲益,包括降低全因死亡率和心血管相關住院風險等;在30個月時,Acoramidis組患者的心血管相關住院事件減少了42%,心血管住院事件的累積頻率降低了50%,在變異型和野生型患者均展現出療效。
在ACC 大會另一項Acoramidis壁報顯示,無論是接受安慰劑治療ATTR-CM患者還是接受安慰劑和Tafamidis治療的患者,Acoramidis均顯著增加了血清TTR水平;相反,將Tafamidis新增到Acoramidis中並未顯示血清TTR水平進一步增加,這一結果也反映了Acoramidis潛在Me better的屬性。
Alnylam的Vutrisiran與輝瑞、BridgeBio兩款口服穩定劑的機制截然不同,是一種化學修飾的siRNA,能夠特異性靶向TTR的mRNA使其在肝臟中的催化降解,透過降解TTR mRNA減少血清中TTR蛋白的水平,從而減少了TTR澱粉樣蛋白在組織中的沉積,達到從上游層面解決問題的目的。

在Vutrisiran治療ATTR-CM的HELIOS-B三期研究中,接受Vutrisiran治療的患者在36個月內將死亡和心臟相關事件的風險降低了28%。延長至42個月的隨訪期內,總人群的死亡風險降低了36%。

(上述三款藥物對比)
從兩款迭代的療效和安全性上看,Acoramidis在起效時間和心血管控制事件層面均具備不錯的優勢,並且價格與Tafamidis相當,患者轉化相對好;而Vutrisiran則是在更長的隨訪期展現了不錯的生存獲益,同時海外部分臨床醫生給予了很高的評價。
全球範圍來看,參與ATTR-CM藥物研發競爭的選手不少,但前述的TTR穩定劑、siRNA療法均代表了目前的主流思路,這裡不得不提的還有一種新型思路:體內基因編輯療法。
這一領域頗具代表性的藥物為Intellia Therapeutics的NTLA-2001,該藥透過脂質奈米顆粒LNP向患者肝臟細胞遞送CRISPR/Cas9基因編輯系統,靶向永久性地敲除TTR基因,減少血清中TTR蛋白的生成,這也從理論上看到了治癒ATTR-CM的希望。
NTLA-2001的一期臨床資料顯示,接受1.0mg/kg劑量組的6名患者血清TTR蛋白水平下降了93%,並且在治療後2-12個月的隨訪期,患者的TTR水平持續保持下降。
該藥物的早期臨床治療效果十分顯著,不過其在多發性神經疾病的臨床中不良反應率較高,安全性需要進一步在大樣本的三期臨床資料中觀察驗證。

放眼國內,目前針對ATTR-CM研發進度較前的創新管線為倍特藥業的siRNA藥物BPR-30221616注射液(剛進入臨床,全球第二款針對該疾病的siRNA藥物)、堯唐生物的體內基因編輯藥物YOLT-201(已有IIT資料,進入註冊臨床),兩者分別追隨Alnylam和Intellia的路線,未來值得期待。
拋開ATTR-CM適應症賽道不談,心血管創新藥物存在廣闊的機會。
兩款PCSK9單抗2023年全球銷售近30億美元,AZ透過研發口服藥物AZD0780改善患者依從性,同樣默沙東MK – 0616也是該策略下的競品,部分海外機構更是給出了50億美元的市場機會預測。
同樣針對降低動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)風險的,Lp(a)靶點藥物顯然也存在巨大的機會,恆瑞、石藥相關分子均達成了不俗的對外授權,這類藥物未來極有可能將與PCSK9藥物聯用,探索更大市場的可能性。
當然,除上面提到這些之外還有不少的潛力靶點,包括調控甘油三酯代謝的ANGPTL3/4、可改善心肌肥厚的GDF-15/MSTN(肌肉生長抑制素)等,以及可聚焦難治的射血分數保留型心衰(HFpEF)開發藥物等。
結語
心血管藥物的傳奇之旅還在延續,ATTR-CM這樣的“罕見病”都能讓BridgeBio、Alnylam這樣的中大型Biotech綻放出耀眼的價值光芒,它的每一個細分賽道機會,都值得我們重視。