在談癌色變的今天，胰腺癌可謂是癌症中的“狠角色”。它惡性程度高，全球發病率位居第七，其中胰腺導管腺癌（PDAC）最為常見，佔比超90%。目前，手術切除是有效治療的首選方式，輔助化療能改善長期預後，但多數患者確診時已處於中晚期，失去手術機會，且現有化療方案效果不佳，患者總體預後很差。
造成胰腺癌治療困境的原因之一，是其腫瘤細胞外基質（ECM）中存在大量液壓組織，主要成分透明質酸（HA）會阻礙化療藥物到達腫瘤細胞。此外，許多具有抗癌潛力的藥物，如天然黃酮類化合物槲皮素（Que），雖能抑制腫瘤細胞生長，但水溶性差、生物利用度低，限制了其在癌症治療中的應用。
近期，發表於J Control Release的一項研究Quercetin liposomes conjugated with hyaluronidase: An efficient drug delivery system to block pancreatic cancer為胰腺癌治療帶來了新希望。研究團隊開發了一種高效的藥物遞送系統——將槲皮素包裹進脂質體，並在脂質體表面偶聯透明質酸酶（HAase），這種新型脂質體被命名為HQL。
研究人員首先檢測了胰腺癌組織及多種細胞系中的HA含量，發現胰腺癌組織和癌細胞系（如PANC-1和Miapaca-2）中HA水平顯著高於正常組織和其他癌細胞系。這一結果表明，高HA含量是胰腺癌的一個重要特徵，也為後續針對HA的治療策略提供了依據。
在成功製備HQL後，研究人員對其進行了全面表徵。HQL呈黃色，具有丁達爾效應，粒徑為131.2±0.7 nm，zeta電位為-13.29±0.25 mV，包封率達96.6±2.98%。
體外實驗顯示，HQL在10%胎牛血清和血漿中能穩定存在15天，在酸性環境（pH = 5.5）下4小時的釋放率約為30%，在中性環境（pH = 7.4）下4小時釋放率約為20%，且能持續釋放超50小時；在模擬血液環境（pH = 7.4，37°C）中，10小時後釋放率可接近100%，並持續釋放。同時，HQL的體外溶血率低於2%，證實了其在血液中的安全性，且HAase在HQL中仍保持較高活性，為降解腫瘤微環境中的HA奠定了基礎。
體外細胞實驗表明，HQL對胰腺癌細胞（PANC-1和Miapaca-2）的增殖抑制效果顯著，其IC50值低於槲皮素和其他對照，且對正常胰腺導管上皮細胞HPNE增殖抑制作用不明顯，顯示出良好的腫瘤細胞特異性。HQL在富含HA的瓊脂糖凝膠中穿透能力更強，在2D和3D細胞培養模型中，能更有效地被胰腺癌細胞攝取，促進癌細胞凋亡，並誘導細胞週期阻滯在G2/M期。在3D培養的PANC-1細胞和PDAC類器官實驗中，HQL抑制細胞增殖和促進凋亡的能力也優於其他對照組。
在體內實驗中，研究人員建立了胰腺癌小鼠模型。結果顯示，HQL治療組的腫瘤體積和重量顯著低於對照組和其他處理組，能使腫瘤體積減小73%，同時降低腫瘤組織中HA水平達95%。透過熒游標記實驗發現，HQL主要在腫瘤組織中積累，在肝臟等器官中分佈較少，且在血液中的藥物濃度在48小時內仍能維持在有效水平（50 μg/mL），而口服槲皮素在48小時後濃度已降至0.2 μg/mL以下。
此外，HQL在體內的酶活性在2小時達到峰值（60 U/mL），隨後逐漸下降並在48小時內維持在20U/mL左右。安全性評估表明，HQL對小鼠體重、主要器官（心、肝、脾、肺、腎）的形態和功能均無明顯影響，未顯示出潛在的毒副作用。
機制研究發現，HQL可能透過下調細胞週期相關蛋白（CCNB1、CDK1和PLK1）以及細胞凋亡相關因子PI3K/AKT和Bcl-2的表達，發揮抑制腫瘤細胞生長、促進凋亡的作用。
總的來說，這項研究開發的HQL脂質體藥物遞送系統，能有效降解胰腺癌腫瘤微環境中的HA，增強藥物滲透和遞送效率，顯著抑制胰腺癌的生長，且安全性良好。這為胰腺癌的輔助治療提供了一種全新的、有潛力的藥物遞送方法，有望在未來為胰腺癌患者帶來新的生機，推動胰腺癌治療領域的進一步發展。
參考文獻：
Sun G, Wu Y, Li J, et al. Quercetin liposomes conjugated with hyaluronidase: An efficient drug delivery system to block pancreatic cancer. J Control Release. Published online March 22, 2025. doi:10.1016/j.jconrel.2025.113642
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