攻克癌症:耗資上萬億美元的競賽,留下了什麼?

9月下旬,美國、澳大利亞、印度和日本共同發起癌症登月倡議,旨在幫助印太地區消除癌症。評估稱,四方癌症登月計劃將在未來幾十年內挽救數十萬人的生命。
值得注意的是,這並非人類在攻克癌症方面的首次努力。早在半個世紀前,美國時任總統尼克松就提出,在1976年美國建國200週年時,讓腫瘤基本就能得到有效控制。但50年後,腫瘤依舊沒從世界上消失,它甚至仍舊屬於威脅人們健康的“眾病之王”。
在業界投入的上萬億美元刺激下,我們已獲得了不少武器,例如PD-1抑制劑等腫瘤免疫療法,卻仍有一些領域被忽視了。新的技術帶來新的希望,問題是,這些成果最終都需要在支付端完成閉環。
藥企若想從這場競賽中勝出,過去數十年的經驗與教訓,就是一筆不可或缺的本錢。
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“被忽視”的角落
近年來,隨著Enhertu、Keytruda和Pluvicto等新療法進入市場,乳腺癌、肺癌和前列腺癌患者獲得新的生機。但很遺憾,尚未出現一種對抗胰腺癌的新武器。
作為一種高發腫瘤,胰腺癌有“癌症之王”之稱——每8名患者中就有7名在確診後五年內死亡。常用的胰腺癌治療方法是Folfirinox,它由四種藥物混合而成,其中一種於1962年首次獲批。
“幾乎所有來就診的患者都會服用一堆老藥,”MD安德森癌症中心研究胰腺癌的Anirban Maitra說,“這是攻克癌症的薄弱環節。”
Evaluate資料顯示,過去10年間,製藥巨頭花費近1萬億美元收購腫瘤藥物開發商,但尋找針對胰腺癌、結腸癌和腦癌等其他型別癌的新療法仍然十分困難。部分原因在於複雜的生物學原理。但該問題也是製藥商、政府和慈善機構在研發上押注不同所導致的。
IQVIA稱,去年啟動的2143項試驗中,近一半集中在乳腺癌、肺癌和血癌上,而只有8%左右的研究針對胰腺癌。
根據去年發表在《柳葉刀》的研究,2016年至2020年間,全球每例死亡患者中,胰腺癌研究僅獲得317美元的公共和慈善資金,而乳腺癌的每例死亡患者獲得近3600美元的資助。
胰腺癌行動網路執行長Julie Fleshman表示,胰腺癌缺乏患者代言人,因為患者都會死亡。該領域的藥物開發有著“長期失敗的歷史”,公司經常投入數億美元,最終在臨床試驗中折戟。羅氏及其子公司基因泰克的腫瘤學負責人Charlie Fuchs認為,商業角度路徑的可能性決定了藥企的取捨。
不過,空白市場仍具有想象力。Revolution Medicines的市值今年上漲了約50%,超過70億美元。此前,這家Biotech釋出的早期資料顯示,其新型靶向療法可以抑制胰腺癌生長。
除了胰腺癌之外,一度面臨停滯不前的,還有結腸癌患者。
“20年來,結腸癌治療沒有取得根本性進展,”MedStar華盛頓醫院中心的John Marshall說,她開給患者的藥物,僅有Cetuximab、Vectibix這些老藥。不過漫長的等待後,新的治療希望正在浮現。
BioNTech和基因泰克正合作研發一種結直腸癌疫苗,旨在阻止手術後腫瘤的再生,此前一項小規模早期試驗取得令人鼓舞的結果。它們還在嘗試一種胰腺癌疫苗,目前正處於臨床早期階段。
6月,BMS旗下Krazati獲得FDA加速批准,治療二線治療結直腸癌患者,這也是首款用於結直腸癌KRAS抑制劑。
KRAS存在於90%的胰腺癌、約40%的結直腸癌和大約25%的肺癌患者中,曾被認為是“不可成藥”靶點,但現在,科學家正將相關藥物用於更多領域。
Revolution Medicines執行長Mark Goldsmith表示,胰腺癌一直是新療法的“荒地”,因為它並非一種免疫反應型癌症,不會對諸如Keytruda等免疫檢查點抑制劑產生反應,儘管後者很大程度改變了許多癌症的治療格局。
透過啟用KRAS,這些新藥可以將胰腺癌轉變為對免疫更具反應性的“熱腫瘤”,從而為Keytruda這樣的免疫藥物提供介入的可能。
禮來也在研究KRAS抑制劑。該公司腫瘤部門負責人Jacob VanNaarden指出,業界並沒有故意忽視胰腺癌等腫瘤,而是嘗試了靶向療法、免疫療法。只不過,現有的科學尚未讓它們在這些領域起到同樣的作用。這需要時間。
此外,腫瘤檢測也是談論攻克癌症的一塊拼圖。
雖然近30年前,美國就已批准前列腺癌的液體活檢,但直到7月,類似檢測方法才被用於結腸癌。要將之用於胰腺癌,顯然還有更長的路要走。
Guardant Health執行長Helmy Eltoukhy表示,液體活檢有望“消除癌症檢測方面存在的許多健康差距”。該公司開發了一項名為Shield的新型結腸癌血液檢測技術。在美國,目前只有乳腺癌、前列腺癌、結腸癌和肺癌有大規模篩查計劃。擴大血液檢測範圍以檢測多種癌症,是篩查胰腺癌的關鍵。
然而,迄今為止,裝置製造商Grail、Exact Sciences和Freenome的產品仍擴張乏力,或難以克服對假陰性和假陽性的擔憂。
美國希望之城國家醫療中心的科學家開發了一種早期胰腺癌檢測方法,初步結果表明,該方法的準確率可能超過90%。“如果能早期發現胰腺癌,就可以對這些患者進行手術治療,也可以對晚期患者使用一些正在開發的新療法。”這項研究的負責人Ajay Goel說。
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mRNA技術進場
BioNTech和Moderna的股價自2021年高峰以來均下跌了約80%,它們目前正押注癌症疫苗,希望利用在大流行中獲得成功的mRNA技術,引領癌症治療的新領域。
但是,個性化疫苗技術尚處於起步階段,存在許多障礙。為每位患者生產個性化疫苗成本高昂,並帶來供應鏈挑戰,而製藥巨頭在競爭激烈的癌症領域,不斷推進其他藥物型別的研發。
事實上,近年好幾家藥企嘗試開發癌症疫苗產品,進展並不順利,尤其在針對免疫系統已經較弱的晚期癌症患者方面。國際生物技術信託基金的腫瘤學專家Marek Poszepczynski說,腫瘤疫苗歷來都是一項糟糕的投資,癌症非常善於逃避免疫系統的攻擊。
BioNTech和Moderna嘗試將mRNA技術與其他療法聯合,以取得突破。
Moderna的每劑疫苗都量身定製,需對每位患者的腫瘤進行基因組測序,以選擇最適合的34種新抗原。然後,疫苗會引導免疫系統識別進行,以便攻擊含有新抗原的癌細胞。而BioNTech的在研產品原理類似,選定了20種新抗原。
大流行更像是兩家公司的“副業”——自2008年成立以來,BioNTech就一直將腫瘤疫苗作為重點之一。Moderna執行長Stéphane Bancel也宣稱,他們要成為一家偉大的癌症治療公司。
6月,Moderna和默沙東開展的中期試驗積極資料顯示,個性化腫瘤疫苗可能比以往任何時候都更接近實現:接受Keytruda治療的157名晚期黑色素瘤患者中,同時使用Moderna疫苗的患者死亡或疾病復發的風險下降了49%。
將產品與Keytruda等治療方法相結合,對於發揮疫苗的潛力至關重要。
Keytruda是免疫檢查點抑制劑中最成功的一種。2014年,該藥首次獲得FDA批准用於治療晚期黑色素瘤患者,隨後這個範圍被擴大到乳腺癌、肺癌、血癌和皮膚癌等17種癌症。2023年,Keytruda以250億美元的銷售額成為全球最暢銷的藥物。
華威大學腫瘤學教授Lawrence Young表示,檢查點抑制劑可以“解除免疫系統細胞的剎車”,而疫苗則可以引導免疫細胞瞄準癌症。
只有20%-40%的患者對PD-1藥物有反應,不過專家表示,疊加疫苗後的雙重作用可能會帶來改觀。
BioNTech也在開發一種個性化黑色素瘤疫苗,將與Keytruda形成組合。此外,該公司還擁有另一種黑色素瘤疫苗,跟再生元旗下的檢查點抑制劑一起使用。7月,BioNTech透露,接種疫苗的患者相較對照組改善明顯。
需要看到,個性化療法不乏缺點。“如果你必須對腫瘤進行取樣、測序並定製疫苗,那麼成本將非常高。雖然個性化療法令人興奮,但我懷疑會有一種更加普遍的替代方法。”Young補充說。
BioNTech正嘗試新策略:其與再生元合作的黑色素瘤產品是一種“現貨”疫苗,僅使用四種黑色素瘤抗原,至少一種存在於90%的黑色素瘤中。與Moderna的產品相比,這種疫苗的生產成本可能更低,特異性較差。
但是,Moderna很可能成為第一個將mRNA腫瘤疫苗推向市場的公司。它已展示了其疫苗在治療黑色素瘤方面的潛力並啟動III期臨床,還針對肺癌、腎癌和膀胱癌等領域開展研究。
Moderna研發總裁Stephen Hoge表示:“我們與默沙東的目標是將(癌症疫苗)推廣到所有地方,並使其像檢查點抑制劑一樣強大。”不過,Moderna也有意將它的疫苗作為早期癌症患者的單獨療法。
患者對這些新療法非常感興趣。牛津丘吉爾醫院負責Moderna試驗的Miranda Payne說,該III期研究在6月就實現招募參與者的目標,而根據最初的預期,這個節點設定在2025年年中。
Payne也指出了疫苗製造商面臨的其他挑戰,她推薦的四分之一患者因為腫瘤樣本和無法識別出足夠的新抗原來製造疫苗而被拒絕。
為加強供應鏈,Moderna已在其總部所在地美國馬薩諸塞州投資3.22億美元建造疫苗生產設施。BioNTech同樣在其位於德國美因茨的總部附近投資建造新設施,希望在今年年底前投入使用。
成本問題是新技術難以迴避的另一大挑戰。Moderna腫瘤學負責人Kyle Holen承認,他們的療法目前沒法使用患者活檢的測序資料來診斷癌症,這意味著必須進行第二組測試,進一步推高價格。換言之,個性化疫苗必須證明其極具優勢,才能說服支付方為其買單。
一些專家指出,其他方法也可以防止癌症復發,而且成本可能更低。2023年的一項研究發現,在晚期黑色素瘤患者手術前後(而不是僅在手術後)使用Keytruda,可以延緩癌症復發。
與此同時,競爭對手也在推進替代療法,如CAR-T療法,這是另一種成本高昂的個性化產品,其中提取患者的免疫細胞或T細胞並進行基因改造,從而回輸體內更好地殺死癌細胞。
第一輪正面交鋒很快就會到來。一旦Moderna的III期試驗完全完成,該公司將向FDA申請加速批准,最早可能在明年。BioNTech的產品預計最早會在到2026年上市。
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支付何以閉環?
PD-1、ADC、RDC……具有變革性意義的進步不斷出現。但對於COVID-19之前就在苦苦應對人口增長和老齡化的衛生系統來說,創新不能與其價格標籤脫節。
歐洲癌症研究與治療組織執行長Denis Lacombe表示:“所有這些藥物都極其昂貴。”
根據IQVIA人類資料科學研究所的研究,創新物的激增,加上全球推動提高早期診斷和擴大治療機會,去年全球腫瘤藥物支出上漲至2230億美元。預計到2028年,這一數字將激增至4090億美元。
臨床醫生正處於資源與需求不匹配的尖峰時刻。多倫多瑪格麗特公主癌症中心的腫瘤學家Lillian Siu表示:“當你有證據表明某種藥物可能對患者的治療有幫助,但你知道他們沒有保險,這絕對不是一次輕鬆的與患者交談。”
對於罕見腫瘤來說尤其如此,因為這些藥物通常無法獲得批准或相關的臨床試驗。
政府和支付方努力解決可負擔性問題的同時,許多治療方法的性質,也使得判斷它們是否物有所值這個關鍵問題變得更加困難。
現階段,大部分新藥都屬於“精準醫療”類別:針對腫瘤表現出特定遺傳特徵的患者進行量身定製的治療。然而,荷蘭癌症研究所腫瘤醫學教授Emile Voest表示,這意味著可能符合條件的患者數量正在“越來越少”。
臨床試驗越來越多地以“單臂”研究的形式進行,沒有對照組,造成了“高估藥品價值的固有風險”。
為了彌補資料的不足,他在2016年建立了“藥物再發現計劃”(DRUP),此後該計劃在其他一些歐洲國家得到複製。根據該協議,晚期癌症患者可以使用與其腫瘤基因特徵相匹配的非說明書用藥進行治療。
基於“個性化報銷模式”,製造商在某些情況下會支付前四個月的使用費用。如果藥物被證明有效,醫療保險公司將支付繼續治療的費用。“在缺乏足夠證據的情況下,它彌合了製藥公司和支付方之間的風險。”Voest說。
過去8年,已有超過1500名患者透過該計劃接受治療,並且有37種藥物可供患者在原始“標籤”之外使用。
荷蘭目前被公認為在展示藥物價值方面處於國際領先地位。挪威、芬蘭和丹麥等六個國家正在進行類似的探索,Voest透露,他們正密切合作,以把試點範圍擴大到包括英國在內的15個歐盟國家。
臨床與經濟評論研究所所長Sarah Emond表示,FDA透過加速批准通道允許許多創新療法上市——使用腫瘤縮小等替代終點,而不是生存率提高的證據——這意味著,它們的療效還需要進一步確認。問題是,許多藥企在開展後續研究過程中行動緩慢。
新型腫瘤療法令人擔憂的一個方面是,儘管近年來科學家在理解人體生物學方面取得巨大進展,但對於治療是否停止、何時停止,或者透過臨床試驗確定的劑量是否理想,往往仍不清楚。該問題逐漸引起監管機構關注,並著手實驗。
然而,此類實驗不太可能受到該藥企歡迎,因為該行業擔心收入損失。這引發了人們對這些實驗如何獲得資金的疑問。
東京國家癌症中心的Yasushi Goto介紹,在日本,所有獲得監管部門批准的藥品都必須依法報銷。但人口老齡化給醫療保險系統帶來難以承受的壓力,導致政府下調支付的價格——他認為,此舉阻礙了一些規模較小的Biotech為日本市場開發藥物。
Goto和其他人員正在研究是否可以透過減少免疫療法的劑量、縮短治療時間而不影響療效,從而減少總體藥費。“我明白創新非常重要……但我認為成本和可持續性也同樣重要。”他說。
歐洲製藥工業協會聯合會腫瘤學平臺主席Ivana Cattaneo,對在沒有“相同水平的證據”的情況下減少臨床試驗中使用的劑量或療程持謹慎態度,而這些證據正是監管機構最初批准這種藥物的依據。
Cattaneo同時也是諾華腫瘤政策執行總監,她認為,醫療系統和政府計算價值的方式需要改變,要認識到有些治療方法可以治癒疾病,假以時日,不僅可以為醫療系統,還可以為更廣泛的經濟體節省大量資金。
“人們可以迴歸正常生活,重新工作,享受家庭生活。”Cattaneo說,該行業“透過創新為社會做出了巨大貢獻”,但“仍然受制於舊思維方式”,只評估眼前的臨床效益。
參考文獻:
The cost of cracking cancer: what the $1tn race for a cure leaves behind
The Covid-era tech that could reinvent cancer care
Pricy new cancer drugs offer patients hope but pile pressure on health budgets

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