在癌症研究領域，一直以來，腫瘤細胞獨特的代謝方式都是科學家們關注的焦點。腫瘤細胞如同瘋狂的“掠奪者”，為了滿足自身快速增殖的需求，會想盡辦法攝取和代謝大量營養物質。它們能重新程式設計代謝途徑，即便在氧氣充足的情況下，也偏好透過有氧糖酵解來獲取能量，這種現象被稱為“Warburg效應”。同時，在缺氧環境中，腫瘤細胞還會增加脂質的利用。
針對腫瘤細胞的這些代謝特點，科研人員嘗試了多種方法來阻斷其營養供應，抑制腫瘤生長。比如，研發針對糖酵解和脂質代謝關鍵靶點的藥物，但這些方法都存在一定的侷限性。就在大家不斷探索新的治療策略時，一項發表於Nat Biotechnol的研究Implantation of engineered adipocytes suppresses tumor progression in cancer models帶來了新的希望——脂肪組織調控移植（AMT）技術。
AMT技術巧妙地利用了白色脂肪組織的兩個特性。一方面，白色脂肪組織可以透過吸脂輕鬆獲取，並透過手術植入體內；另一方面，它能夠透過特定方式轉變為類似棕色脂肪的組織，這個過程被稱為“褐變”。研究人員利用CRISPRa技術，上調白色脂肪細胞中UCP1、PPARGC1A或PRDM16等基因的表達，成功誘導了脂肪細胞的褐變，使其具備更強的葡萄糖和脂肪酸攝取及代謝能力。
研究人員透過一系列實驗驗證了AMT技術的抗癌效果。在體外實驗中，將CRISPRa修飾的脂肪細胞與多種癌細胞（如乳腺癌、結腸癌、胰腺癌和前列腺癌細胞）共培養，結果令人振奮：癌細胞的增殖明顯受到抑制，葡萄糖攝取、糖酵解和脂肪酸氧化能力也顯著降低。這表明，修飾後的脂肪細胞就像“營養搶奪者”，從癌細胞手中奪走了關鍵營養物質，讓癌細胞的生長“力不從心”。
圖 1：CRISPRa修飾的脂肪細胞在體外抑制癌細胞生長
在動物實驗中，研究人員構建了腫瘤異種移植模型和遺傳小鼠模型。在異種移植模型中，將UCP1-CRISPRa修飾的人脂肪類器官與癌細胞共移植到免疫缺陷小鼠體內，發現腫瘤體積明顯縮小，同時腫瘤的增殖、糖酵解、脂肪酸氧化相關基因表達下降，缺氧和血管生成情況也得到改善。在胰腺癌和乳腺癌的遺傳小鼠模型中，植入UCP1-CRISPRa修飾的脂肪類器官同樣有效地抑制了腫瘤的發展，降低了腫瘤代謝和增殖相關基因的表達，減少了缺氧和血管生成，還增加了癌細胞的凋亡。
圖 2：將異種移植物與UCP1-CRISPRa修飾的人脂肪類器官共移植可抑制腫瘤生長
圖 3：在胰腺癌和乳腺癌基因小鼠模型中植入UCP1-CRISPRa脂肪類器官可抑制癌症發展
更為重要的是，AMT技術在臨床相關實驗中也展現出了巨大的潛力。從人乳腺組織獲取的脂肪細胞，經過UCP1-CRISPRa處理後，無論是在體外與乳腺癌類器官共培養，還是在體內植入免疫缺陷小鼠，都能顯著抑制腫瘤生長。此外，AMT技術還可以透過誘導型AAV載體和細胞支架系統進行調控，進一步提高治療的精準性和有效性。研究人員還發現，上調脂肪細胞中UPP1基因的表達，可以抑制依賴尿苷的胰腺導管腺癌的生長，這表明AMT技術具有針對不同癌症代謝特點進行個性化治療的能力。
圖 4：與UCP1-CRISPRa脂肪細胞（均來自解剖的乳腺組織）共培養的癌症類器官導致腫瘤抑制並預防癌症發展
總的來說，這項研究為癌症治療開闢了一條全新的道路。AMT技術利用修飾的脂肪細胞，巧妙地靶向癌症的代謝途徑，展現出了強大的腫瘤抑制能力。不過，目前該技術仍處於研究階段，距離臨床應用或許還有一段距離。但它無疑為癌症患者帶來了新的希望，相信在科研人員的不懈努力下，AMT技術有望成為癌症治療的有力武器，為攻克癌症這一難題貢獻重要力量。
參考文獻：
Nguyen HP, An K, Ito Y, et al. Implantation of engineered adipocytes suppresses tumor progression in cancer models. Nat Biotechnol. Published online February 4, 2025. doi:10.1038/s41587-024-02551-2
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