如果說能用你身上的一樣東西換一個願望，你會選擇什麼？小編先來，“信女願用身上的十斤肥肉換暴富！”
玩笑歸玩笑，但當我們談論脂肪時，很多人第一時間想到的可能就是肥胖、高血脂、高血壓等健康問題。在大多數人的觀念中，脂肪無疑是個“反派角色”，試問，誰不想脂肪越少越好呢？然而，事實並非如此簡單。脂肪不僅是能量儲存的重要方式，還對保護器官和維持身體正常功能起著至關重要的作用。
實際上，脂肪的功能遠不止於此。Hai P. Nguyen及其團隊的最新研究為脂肪細胞賦予了新的使命——透過基因工程改造脂肪細胞，使其能夠與腫瘤細胞競爭有限的營養物質，從而抑制腫瘤生長。這種策略被稱為脂肪操縱移植（AMT）。這一發現不僅顛覆了我們對脂肪的傳統認知，也為我們對抗癌症提供了全新的視角。
研究背景以及實驗設計
癌症，作為現代醫學面臨的重大挑戰之一，其恐怖之處在於癌細胞強大的生長代謝能力。無論是在有氧還是無氧條件下，癌細胞都能高效利用脂肪酸和葡萄糖來支援其快速增殖和存活。
本項研究中，研究人員就巧妙地利用這一點，透過CRISPRa技術對脂肪細胞進行基因改造，增強了它們對營養物質（如葡萄糖和脂肪酸）的攝取能力，以此抑制腫瘤的生長。
研究人員還培養了三維（3D）脂肪組織類器官，並將經過CRISPRa修飾的脂肪細胞或脂肪組織類器官與多種癌細胞系（包括乳腺癌、結腸癌、胰腺癌和前列腺癌）共培養。這就好比一場“營養爭奪戰”，觀察癌細胞在面對改良後的脂肪細胞時，其增殖情況以及葡萄糖攝取、糖酵解和脂肪酸氧化（FAO）能力的變化。最後，這些改良後的脂肪組織類器官被與癌細胞異種移植瘤共同植入免疫缺陷小鼠體內，評估其對腫瘤生長的具體影響。
脂肪細胞的超級變身——白變棕
首先，研究人員利用CRISPRa技術，成功將普通的白色脂肪細胞搖身一變為“具有棕色脂肪特性的”細胞。這一過程顯著提升了新誘導脂肪細胞中的UCP1、PPARGC1A和PRDM16基因的mRNA水平。同時，其他幾個標誌性的棕色脂肪基因（如TFAM、DIO2、CPT1b和NRF1）的表達也顯著增加，這表明這些脂肪細胞已經成功轉變為棕色脂肪細胞。
為了驗證這些變化是否帶來了實際的代謝改進，研究人員測量了氧氣消耗率（OCR）。結果顯示，在基礎和最大呼吸能力下，經過CRISPRa處理的脂肪細胞的OCR顯著增加，顯示出它們具備了典型的棕色脂肪細胞的高代謝特性。這意味著這些細胞不僅能夠更有效地消耗氧氣，還能在能量消耗方面表現出更高的效率。
此外，這些改造後的脂肪細胞在基礎條件和胰島素刺激下的葡萄糖攝取能力也得到了顯著增強，就像給細胞裝上了一個“超級吸收器”，使其能更高效地利用葡萄糖作為能量來源。而在脂肪酸氧化能力測試中，當這些細胞被置於含有BSA結合棕櫚酸的培養基中時，它們的OCR值同樣顯著升高，表明其脂肪酸氧化能力也得到了加強。
圖1. CRISPRa調控的脂肪細胞體外抑制癌細胞生長
脂肪細胞2.0：走癌細胞的路，讓癌細胞無路可走
接下來，研究人員將經過CRISPRa技術修飾的脂肪細胞與五種不同的癌細胞系（包括乳腺癌、結腸癌、胰腺癌和前列腺癌）共同培養。結果非常顯著：所有癌細胞的數量都明顯減少了。
為了進一步瞭解這一現象，研究人員使用qRT-PCR技術檢測了這些癌細胞中的增殖標誌基因MKI67的表達水平。結果顯示，與經過CRISPRa修飾的脂肪細胞共培養的癌細胞中，MKI67基因的表達顯著降低，表明癌細胞的增殖能力被有效抑制。
此外，研究人員還測量了癌細胞的糖酵解速率。令人驚訝的是，在基礎和最大糖酵解速率下，大多數癌細胞系的糖酵解速率都顯著下降。透過qRT-PCR分析發現，關鍵糖酵解基因（如GCK和GLUT4）的表達也顯著減少，這進一步證實了癌細胞的代謝功能受到了抑制。
在脂肪酸氧化（FAO）能力測試中，當癌細胞在含有BSA結合棕櫚酸的培養基中培養時，它們的氧氣消耗率（OCR）顯著降低，表明其脂肪酸氧化能力減弱。進一步的qRT-PCR分析也顯示，癌細胞中脂肪酸轉運蛋白CD36和FAO關鍵調節因子CPT1b的表達也顯著下降。
以上這些實驗結果表明，經過CRISPRa技術修飾的升級版脂肪細胞能夠透過抑制癌細胞的代謝功能來有效抑制其生長！
圖2. 與UCP1-CRISPRa修飾的人類脂肪組織類器官共移植抑制腫瘤生長
為了進一步驗證CRISPRa修飾的脂肪組織類器官在體內的有效性，研究人員將這些改良後的脂肪組織與四種癌細胞系共同移植到免疫缺陷小鼠體內。結果顯示，所有腫瘤體積顯著減小，且腫瘤中增殖標誌基因MKI67的表達也明顯降低，這表明腫瘤的增殖能力被顯著抑制！
不僅如此，研究還發現，腫瘤中的缺氧和血管生成減少，葡萄糖和脂肪酸水平也顯著降低。這些結果表明，經過CRISPRa修飾的脂肪組織類器官不僅能有效抑制腫瘤生長，還能改善腫瘤微環境。
圖3：增加營養物質可減少UCP1-CRISPRa人類脂肪組織類器官對癌症的抑制作用
研究人員還測量了全身代謝情況，發現植入CRISPRa修飾脂肪組織類器官的小鼠在各種溫度下全身氧氣消耗量均顯著增加，同時它們表現出更好的葡萄糖耐量和胰島素敏感性，胰島素水平接近野生型SCID小鼠的水平。這說明CRISPRa修飾的脂肪細胞能夠改善整體代謝狀態。
在營養競爭實驗中，當小鼠食用標準飲食時，改造後的脂肪組織類器官能顯著抑制腫瘤生長；然而，當小鼠食用高脂飲食或含15%葡萄糖的水時，這種抑制效果減弱。這表明，改造後的脂肪細胞透過與腫瘤細胞競爭有限的營養物質來發揮作用，而當營養充足時，這種競爭機制的效果會減弱。
圖4：UCP1-CRISPRa脂肪組織類器官在遺傳癌症小鼠模型中抑制癌症發展
為進一步探索AMT技術在臨床應用中的潛力，研究人員還在遺傳癌症小鼠模型中進行了實驗。在胰腺癌KPC小鼠模型中，植入Ucp1-CRISPRa修飾的脂肪組織類器官後，小鼠的腫瘤體積顯著減小，胰腺質量也有所下降。類似地，在乳腺癌MMTV-PyMT小鼠模型中，無論將改造後的脂肪組織類器官植入乳腺附近還是遠離腫瘤的位置，都能顯著抑制腫瘤生長。這些結果表明，AMT技術不僅在異種移植模型中有效，還可能對遺傳癌症模型產生系統性的治療效果。
最後，研究人員展示了AMT技術的可定製性。例如，透過上調脂肪細胞中的UPP1基因，可以抑制依賴尿苷的胰腺導管腺癌的生長。這表明，AMT技術可以透過針對不同的代謝途徑來治療多種型別的癌症。
圖5. 從切除的乳腺組織中分離的脂肪細胞經UCP1-CRISPRa處理後抑制腫瘤生長
小結
總的來說，本研究證實：CRISPRa技術改造的脂肪細胞能夠透過競爭營養物質來抑制腫瘤的生長，並且這種技術在多種癌症模型中均顯示出顯著的效果。
AMT技術不僅在抑制腫瘤生長和進展方面具有巨大潛力，其可定製性和系統性治療效果使其具備廣泛的臨床應用前景。或許在不久的將來，我們將不再談癌色變，也會重新審視脂肪的價值。
誰說那肥肉沒有用呢？它可能是我們對抗疾病的秘密武器呢！
參考文獻：
Nguyen HP, An K, Ito Y, et al. Implantation of engineered adipocytes suppresses tumor progression in cancer models. Nat Biotechnol. Published online February 4, 2025. doi:10.1038/s41587-024-02551-2
撰文｜ZZN
編輯 | lcc
部分文字來源於網路，本文僅用於分享，轉載請註明出處。若有侵權，請聯絡微信：bioonSir 刪除或修改！
點選下方「閱讀原文」，前往生物谷官網查詢更多生物相關資訊~