射血分數保留的心力衰竭（HFpEF）是一組常見且複雜的臨床綜合徵，在所有心力衰竭患者中佔比近50%。HFpEF患者的預後差，再住院率及死亡率與射血分數降低的心力衰竭（HFrEF）相當。β受體阻滯劑是HFrEF治療的重要藥物之一，但其在HFpEF患者中的療效尚不明確。在第35屆長城心臟病學大會（GW-ICC 2024）暨亞洲心臟大會（AHS 2024）上，四川省醫學科學院·四川省人民醫院孔洪教授圍繞β受體阻滯劑在HFpEF中的利與弊等相關話題進行精彩報告。本文整理要點內容，以饗讀者！
HFpEF是一種複雜的臨床綜合徵，定義包含4個方面：（1）具備HFpEF的人群特徵；（2）具有心衰症狀和（或）體徵；（3）左室射血分數（LVEF）≥50%；（4）存在左心室舒張功能不全和（或）心室充盈壓升高的客觀證據。
《國家心力衰竭指南2023》對HFpEF進行了細分，包括射血分數正常的心力衰竭（HFnEF）和射血分數高於正常值的心力衰竭（HFsnEF）。
中國學者在2020年根據病因學將HFpEF分為五型，以助於更好地瞭解HFpEF的危險因素、病因、病理生理學和臨床病程，以便在HFpEF亞組中進行靶向治療。
表1 HFpEF的病因分型
HFpEF最初被認為是由高血壓左室重構引起的舒張功能障礙，並因心室-動脈耦聯異常和變時性功能不全而加重。這些機制最初在以高血壓性心臟病為主的HFpEF患者中觀察到，主要機制假說是高血壓導致左室肥厚、僵硬、心腔相對變小，最終導致明顯的心衰。
在過去的20年中，HFpEF的主要臨床表型已經從患有孤立性高血壓心臟病的老年人轉移到患有肥胖症、糖尿病和代謝綜合徵的多病患者，將更多的注意力集中在全身炎症、內皮功能障礙、心肌能量學改變和骨骼肌異常上。
2018年，Carolyn教授在European HeartJournal上發表了一篇綜述性文章，概述了HFpHF發生的六種機制：3種血流動力學機制和3種分子機制。
•血流動力學機制：左心室充血/舒張功能不全/左心房高壓；肺血管疾病/右心室功能不全；血容量擴張及心臟變時功能不全。
•分子機制：系統性微血管炎症；心臟代謝功能異常；細胞（肌聯蛋白）/細胞外（纖維化、澱粉樣蛋白）結構異常。
•心臟結構和功能的損傷是HFpEF中最明顯的異常。左心室舒張功能改變和心室僵硬度增加是充盈壓升高的重要原因。
•最初HFpEF的特徵是心臟重塑較少和左心室壓力輕度受損，僅在運動期間左心室充盈壓升高。隨著時間的推移，左心房功能和重構進行性惡化，導致繼發性二尖瓣反流和陣發性房顫，在此階段可能出現靜息時左心室充盈壓輕度升高。隨著進一步進展，左心房重塑/功能障礙進一步進展，導致永久性房顫、肺高壓、右心室和右心房功能障礙、肺血管重塑、心輸出量受損、心包約束增加，形成晚期HFpEF。
•許多心外機制對HFpEF的病理生理學有重要作用，包括動脈血管、內皮和微血管、骨骼肌、肺、腎和脂肪組織的異常。
•自主神經功能障礙在HFpEF中很常見，許多患者表現出變時性功能不全、動脈壓力反射敏感性減弱，這些都是充盈壓升高的重要原因。
•心臟變時性功能：正常竇房結在神經、體液等因素調節下，根據機體不同狀況，在較大範圍內改變心率的快慢以滿足機體供血、代謝的需要。
•心臟變時性功能不全：竇房結對運動或代謝等病理生理變化喪失了應有的正常心率反應，即心率增快未達到一定程度。
•運動不耐受是HFpEF的主要表現。在HFpEF患者中，超過50%的患者存在明顯的變時性功能不全，即運動引起的心率增加顯著減少。在橫斷面研究中，HFpEF的心率損害與心輸出量儲備減少和低需氧量（峰值攝氧量）相關。
•2018年發表在Eur Heart J上的薈萃分析評估了β受體阻滯劑在不同LVEF人群中的療效，研究結果顯示，β受體阻滯劑不能使HFpEF患者獲益。
•2023年發表在JACC Heart Fail上的觀察性佇列研究評估了射血分數輕度降低的心力衰竭（HFmrEF）和HFpEF患者，使用β受體阻滯劑和臨床結局的關係。研究結果顯示，使用β受體阻滯劑的風險隨LVEF增加而增加。在HFmrEF患者，β受體阻滯劑可能具有保護作用，但在更高LVEF（特別是LVEF>60%）的患者中，使用β受體阻滯劑對生存無獲益，且心衰住院風險更高。這種危害可能由多種機制導致，包括心搏出量相對固定、變時性功能不全，或舒張期充盈延長，心室壓力增加等。
•2021年發表在JAm Coll Cardiol上的研究評估了β受體阻滯劑停藥對心臟變時性功能不全的HFpEF患者峰值攝氧量的影響。研究發現，停用β受體阻滯劑可改善心臟變時性功能不全的HFpEF患者的最大運動能力。
•2024年發表在JAMA Cardiology上的研究探究了停用β受體阻滯劑對HFpEF患者峰值攝氧量的短期影響。研究結果表明，停止β受體阻滯劑治療後，峰值心率變化增加30次/min。在基線左心室舒張末期容積指數（LVESVi）較低的患者中，停止β受體阻滯劑治療後，峰值攝氧量的變化呈逐步增加趨勢。
•降低心率有助於節省ATP，對於冠心病患者，減慢心率是生存必須，可以提高心絞痛閾值。Framingham是一項為期36年的研究，跟蹤隨訪4530例患者，年齡35-74歲，收縮壓≥140 mmHg或舒張壓≥90 mmHg，不使用降壓藥物。研究結果發現，靜息心率加快可增加冠心病患者的死亡率。
•β受體阻滯劑可抑制交感神經過度啟用，改善心肌缺血，降低心率，延緩冠心病程序。J K Kjekshus發表在Am J Cardiol上的研究提示，心肌梗死後使用β受體阻滯劑患者的急性期梗死麵積減少與心率下降相關，長期死亡率降低也與心率下降相關。
•55~60次/min為冠心病患者靜息心率的控制範圍：
✓《非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合徵診斷和治療指南（2016）》：存在持續缺血癥狀的非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合徵（NSTE-ACS）患者，如無禁忌證，推薦早期使用（24h內）β受體阻滯劑（I，B），並建議繼續長期使用，爭取達到靜息目標心率55～60次/min，除非患者心功能Killip分級III級或以上（I，B）。
✓2018年發表的《穩定性冠心病診斷與治療指南》：只要無禁忌證，β受體阻滯劑應作為穩定性冠心病（SCAD）患者的初始治療藥物。應用β受體阻滯劑治療期間心率宜控制在55~60次/min。
✓2018年發表的《冠心病合理用藥指南》：應用β受體阻滯劑後要求靜息心率降至55~60次/min，嚴重心絞痛患者如無心動過緩症狀，可降至50次/min。
•在心力衰竭患者中，HFpEF患者約佔50%，主要表現為嚴重的運動性呼吸困難和疲勞症狀（運動不耐受），使患者生活質量受損，再住院率和死亡率增加。目前的多項研究支援HFpEF是一種全身性綜合徵，由不確定的迴圈因素引發和促進，可能與過多不恰當脂肪組織引起的全身性炎症有關，可導致廣泛的線粒體和微迴圈功能障礙，不僅損害心臟功能，也損害其他器官功能。
•對於HFpEF患者，降低心率的利弊仍存在爭議。在薈萃分析中，β受體阻滯劑在HFpEF患者中未發現獲益。一些研究報告心率下降對患者的運動耐量和生活質量有不利影響。在HFpEF和變時性功能不全的患者中，停用β受體阻滯劑可能對左心室收縮末期容積較小的患者有益。
•冠心病患者需要適當減慢心率。β受體阻滯劑可抑制交感神經過度啟用，改善心肌缺血，降低心率，延緩冠心病程序。有研究提示，心肌梗死後患者使用β受體阻滯劑的急性期梗死麵積減少和長期死亡率降低與心率下降相關。