2025年5月4日至7日，第93屆歐洲動脈粥樣硬化學會大會（EAS 2025）在英國格拉斯哥盛大召開。來自全球82個國家的2000餘位心血管領域專家、臨床醫生和青年學者齊聚克萊德河畔，共同探討心血管疾病預防與治療最新進展。
會議期間，兩項關於新型口服膽固醇酯轉移蛋白（CETP）抑制劑Obicetrapib的試驗（BROADWAY和TANDEM試驗）結果釋出，顯示無論是單獨還是聯合依折麥布，每日一次obicetrapib均可安全有效地降低雜合子型家族性高膽固醇血癥（HeFH）或動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）患者的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平。BROADWAY試驗和TANDEM試驗已分別發表於《新英格蘭醫學雜誌》和《柳葉刀》雜志上。既往CETP抑制劑曾被探索用於升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平，但相關試驗均未獲得成功。上述兩項研究的釋出證實，obicetrapib其可用於降低LDL-C和lp(a)水平，且無論患者是否聯用依折麥布。
BROADWAY多中心、隨機、安慰劑對照試驗，於2021年12月~2023年8月期間，在中國、歐洲、日本和美國的多箇中心，共納入2530例患者，平均年齡65歲，女性佔34%。患者以2:1比例被隨機分入obicetrapib治療組（1686例，10 mg/d obicetrapib）和安慰劑組（844例，10 mg/d安慰劑），為期1年。
納入患者的LDL-C≥100mg/dl或非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）≥130mg/dl；若患者的LDL-C水平為55 ~100mg/dl或non-HDL-C水平為85~130mg/dl，則至少合併一項其他心血管危險因素時也可入組。
研究的主要終點為從基線到第84天時，患者LDL-C水平的百分比變化。
在納入患者中，17%罹患HeFH，89%有ASCVD病史。大多數患者（91%）在基線時已進行他汀類藥物治療，其中70%接受高強度他汀類藥物治療。此外，27%的患者服用依折麥布，4%服用PCSK9抑制劑。
值得注意的是，11.5%的患者因不良事件（4.4%）、患者自主決定（3.6%）和失訪（2.1%）等原因提前終止了試驗方案。
研究顯示，在obicetrapib治療組中，從基線到第84天，LDL-C水平的平均百分比變化為-29.9%（95%CI -32.1% 到 -27.8%），安慰劑組則+2.7%（P<0.001），且這種LDL-C水平的差異在為期1年的試驗期間一直保持。
除此之外，obicetrapib降低Lp(a)的療效也優於安慰劑組，在第84天時，兩組間的差異達到-33.5%。
在安全性方面，試驗組和安慰劑組的不良事件發生率相似，分別為59.7%和60.8%；兩組中與試驗方案相關的不良事件均為4.5%。在事件嚴重程度、與研究藥物關係及停藥原因等方面，兩組患者無明顯差異。
在obicetrapib組中，患者肝酶和肌酶異常的發生率分別為0.6%和0.3%。研究在探究心血管事件總體風險方面的效力不足，obicetrapib組的心血管事件發生率在數值上低於安慰劑組（4.2% vs 5.2%；HR=0.79；95%CI：0.54-1.15）。
主要研究者，來自澳大利亞墨爾本莫納什大學的Stephen Nicholls博士表示，本次試驗的結果在意料之中，尤其是去年BROOKLYN試驗在HeFH患者中取得成功之後；但其對Lp(a)的影響出乎意料。
雖然目前對該話題的討論不多，但obicetrapib可同時使LDL-C和Lp(a)水平降低30%，非常具有吸引力。
TANDEM試驗基於ROSE和ROSE2試驗的陽性結果開展。這兩項研究表明，在高強度他汀類藥物和依折麥布治療基礎上加用obicetrapib，可成功降低LDL-C水平。
研究人員在2024年3月至7月期間，將407例罹患HeFH、ASCVD（或ASCVD高風險）患者（平均年齡68歲，女性佔43%）以1:1:1:1比例隨機分為4組，並接受為期84天的不同治療方案：
•obicetrapib+依折麥布聯合治療組：obicetrapib（10 mg）+依折麥布（10 mg）；
•obicetrapib單藥治療組：obicetrapib（10mg）+依折麥布匹配的安慰劑（10 mg）+安慰劑（10 mg）；
•依折麥布單藥治療組：obicetrapib匹配的安慰劑（10 mg）+依折麥布（10 mg）+安慰劑（10 mg）；
•安慰劑組：obicetrapib匹配的安慰劑（10 mg）+依折麥布匹配的安慰劑（10 mg）
該試驗的共同主要終點為基線至治療第84天時，obicetrapib+依折麥布聯合治療組與其他三組相比LDL-C濃度的變化，以及obicetrapib單藥治療組與安慰劑組相比LDL-C濃度的變化。
研究結果顯示，基線至治療第84天時，與安慰劑組、依折麥布單藥治療組和obicetrapib單藥治療組相比，聯合治療組可使患者的LDL-C水平降低48.6%（P＜0.0001）、27.9%（P＜0.0001）和16.8%（P=0.0007）。與安慰劑組相比，obicetrapib單藥治療組，可使LDL-C水平降低31.9%（P＜0.0001）。
在次要終點方面，基線至治療第84天時，聯合治療組的non-HDL-C、載脂蛋白B（ApoB）水平、LDL-C平均絕對值降幅均優於其他組；obicetrapib單藥治療組的non-HDL-C水平和ApoB水平降幅也優於安慰劑組。
在安全性方面，聯合治療組、obicetrapib單藥治療組、依折麥布單藥治療組和安慰劑組發生任何不良事件的比例分別為51%、54%、53%和37%。與obicetrapib單藥治療、依折麥布單藥治療相比，聯合治療組並未增加不良反應發生率。此外，研究中患者的嚴重不良事件發生率較低，且在四組患者中的發生率相似（3%~7%）。
TANDEM試驗的首席研究員、克利夫蘭診所的 Ashish Sarraju博士表示，儘管目前有多種降脂治療途徑可供臨床選擇，但繼續擴充降脂治療手段仍至關重要。
TANDEM試驗結果的釋出令人“備受鼓舞”，其顯示obicetrapib和依折麥布聯合治療可顯著降低患者的LDL-C水平且未出現安全問題。
總體而言，這與目前更加重視早期聯合治療，以使LDL-C儘快達標的趨勢相契合；同時也與傳統降脂治療策略形成對比。傳統降脂策略通常是先進行低-中等劑量的單藥治療，之後逐漸增加劑量或新增其他降脂藥物。
在高血壓治療領域，聯合治療已取得成功並受到廣泛認可；在降脂領域，目前相關專家/學者也逐漸認識到了聯合降脂治療理念或許是合理的，既可以降低服用藥物的劑量，又可快速達到降脂治療目標。
由於目前的降脂治療策略眾多，因此最終選擇哪種治療策略將取決於患者偏好的給藥途徑（口服 or 注射）、藥物可及性、成本及潛在副作用。
參考文獻：
[1]Yael L. Maxwell. Back From the Brink: Obicetrapib Performs Well in BROADWAY, TANDEM. The novel CETP inhibitor, once tested for the now-defunct pathway of HDL raising, reduces LDL as well as Lp(a). TCTMD .MAY 08, 2025
[2]Nicholls SJ, Nelson AJ, Ditmarsch M, et al. Safety and efficacy of obicetrapib in patients at high cardiovascular risk. New Engl J Med. 2025;Epub ahead of print.
[3]Sarraju A, Brennan D, Hayden K, et al. Fixed-dose combination of obicetrapib and ezetimibe for LDL cholesterol reduction (TANDEM): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2025;Epub ahead of print.