一場圍繞三抗的資本盛宴已然開席。
7月，艾伯維宣佈以7億美元首付款收購IGI Therapeutics開發的一款三抗，靶點覆蓋CD3、CD38和BCMA，用於多發性骨髓瘤（MM）治療。
這是繼2025年1月與先聲藥業達成GPRC5D/BCMA/CD3三抗SIM0500的10.55億美元合作之後，艾伯維在血液瘤領域的又一次出手。
短短半年，豪擲17億美元，艾伯維對三抗的前景認可不言而喻。
艾伯維也並非孤例，各大藥企都在加速佈局三抗。自2024年初以來，三抗相關交易持續升溫。
默沙東先後收購Harpoon Therapeutics、EyeBio兩家企業，強化三抗產品線；吉利德以5600萬美元預付款及最高15億美元里程碑付款，與Merus達成合作，聯手開發新型腫瘤相關抗原（TAA）的三抗；還有GSK，以8.5億美元引進恩沐生物的CD19/CD20/CD3三抗CMG1A46，劍指自免疾病市場……
可以看到，下場的MNC越來越多。儘管這些管線仍處於早期階段，但仍向外界傳遞著一個明確的訊號，那就是，三抗已經徹底火起來了。隨著臨床的推進，未來或許還將有更多交易的達成。
新的技術軍備競賽，開始了。
/ 01 /
全球競速三抗賽道
雙抗走紅後，三抗成為了下一代免疫療法研發的焦點之一。
過去3年，全球三抗藥物的研發管線，呈現指數型增長。截至目前，在研三抗產品已突破100個，且多個專案已開啟動臨床試驗。其中，來自中國的管線數量最多，佔比接近半數。
隨著研發的持續推進，多家MNC透過併購、BD交易等方式入局，三抗已經不再是概念炒作，而是一場新的全球競速賽。
從交易規模上看，2024年初至今，全球三抗領域的各類交易總額（不含里程碑付款）已突破100億美元。
各大藥企爭相佈局背後，看中的是三抗在腫瘤和自免領域的巨大潛力。
腫瘤由於細胞高度異質性、微環境引起的免疫抑制增強及耐藥性的問題，導致單一靶點難以長期有效控制腫瘤增殖。也正因此，聯合用藥、雙抗成為了新的治療趨勢。
雙抗時代的到來，為諸多藥企帶來新的增長。當前最火熱的無疑是TCE雙抗，全球已上市的19款雙抗藥物中，11個是TCE類產品，強生對自家兩款TCE雙抗的銷售額峰值，更是看到了50億美元。
只不過，隨著CD19/CD3、BCMA/CD3等熱門組合被迅速挖掘，靶點重合、管線扎堆的問題逐漸顯現。
在針對復發/耐藥性實體瘤治療中，雙抗也存在療效瓶頸，T細胞耗竭、抗原丟失和耐藥問題日益突出，亟待更強力機制補充。
相比之下，三抗透過整合雙TAA與CD3免疫啟用元件，有潛力實現更精準的引導，同時降低脫靶風險。
在多發性骨髓瘤、淋巴瘤等抗原異質性高的疾病中，三抗有望解決雙抗的耐藥問題。目前臨床階段最常見的靶點組合為CD3/BCMA/GPRC5D，現有管線藥物包括強生的JNJ-79635322、艾伯維收購先聲的SIM0500、信達的IBI3003以及天廣實的MBS314。
從強生公佈的JNJ-79635322治療RRMM的1期結果來看，36名接受推薦2期劑量藥物治療的患者中，ORR達86.1%，非頭對頭優於強生的雙抗CD3/GPRC5D雙抗塔奎妥74.1%的ORR。
在腫瘤深入探索的同時，TCE在自免市場的潛力，正在被越來越多的藥企看見。
B細胞驅動的免疫異常是多種自免疾病的核心發病機制，TCE的機制，理論上也能夠透過深度清除B細胞，來為自免疾病患者帶來獲益。一些初步的探索，也證明了潛力。
此前安進的TCE Blinatumomab（CD3/CD19）、強生的TCE Teclistamab（CD3/BCMA）均在自免早期臨床中顯示出積極療效。然而，持續時間短，難以深度或持久清除B細胞。此外，體內抗藥物抗體（ADA）的出現，也影響藥物的療效。
相比之下，三抗的分子設計具備更強靶向性和調控能力。
比如諾華的PIT565（CD3/CD19/CD2三抗）從腫瘤跨界至自免，正在開展系統性紅斑狼瘡（SLE）、類風溼關節炎等自免疾病的研究。與CD3雙抗相比，PIT565共刺激CD2會克服T細胞衰竭，增加患者反應的深度和持續時間。這種三抗設計使其在療效和安全性上具有較大的潛力。
再比如GSK引進CMG1A46，看中的也是其分子設計特點：對CD19和CD20陽性B細胞具有高親和力，對CD3具有低親和力，可以降低TCE通常相關的毒性。而這能夠幫助其拓展SLE等B細胞驅動的自免疾病研究。
三抗能否滿足藥企的期待還有待時間的證明，但其熱度持續上升成了一個必然事件。
/ 02 /
被按下了快進鍵
三抗概念早在2004年就已出現，Huang等人提出了CEA/CD3/CD28三抗在靶向NK細胞和腫瘤細胞中的嘗試。
2022年，賽諾菲在《Nature》上連發多篇文章分享CD38/CD3/CD28三抗的研發進展，由此這一領域嘗試正式進入大眾視野。
儘管從概念到產業真正關注，三抗用了18年的時間；隨著近兩年大藥企的爭相佈局，三抗領域異常熱鬧。但本質上，這仍被按下了“快進鍵”的結果。
一方面，從成藥結果上看，目前全球尚無任何三抗產品獲批上市，進度最快的管線，如強生JNJ79635322、默沙東的EYE103（眼科）也僅處於2期臨床階段，距離商業化落地還有較長距離。
另一方面，三抗的研發過程也並非一帆風順，靶點疊加≠效果提高，複雜性遠超預期。
此前，賽諾菲的HER2/CD3/CD28三抗SAR443216已因毒性較大而有效性不足被終止開發。這次失敗也暴露出兩個問題，靶點的選擇不當以及三抗的設計缺陷。儘管ADC在HER2這個靶點大殺四方，但TCE與ADC的邏輯不同。
前者的本質上是化療，對靶點的要求是越高越好，對靶點的特異性要求就沒那麼高，而TCE對靶點的要求核心是特異性好，對錶達水平要求較低。
由於HER2同時在多種腫瘤細胞甚至是正常細胞中表達，因此，要對腫瘤的高表達和正常細胞低表達進行一定的區分。反映在藥物設計中，HER2的親和力不宜過高。
而三抗涉及到三種靶點，分子的親和力更需要平衡。但很顯然，賽諾菲沒有考慮這一點。
這也提示現有的三抗甚至多抗研發者，並不是靶點疊加的越多越好，也絕不是簡單的排列組合。
更需要關注的是，在TCE三抗中，高度刺激免疫系統可能會引發安全性問題。
艾伯維收購的BCMA/CD38/CD3三抗ISB2001的1期臨床結果上看療效還算不錯：50ug/kg劑量以上達到了79% ORR，其中30%的患者達到完全緩解CR。然而，43%的患者出現了≥3級的中性粒細胞減少症，74%的患者發生感染。
這樣的問題出現在強生的三抗JNJ-79635322臨床：41%患者的出現3級以上中性粒細胞減少症和75%的感染。
這涉及一個關鍵問題：CD3 介導的T細胞活化是否需要兩種腫瘤抗原的結合，還是與任一抗原結合足以觸發細胞毒性？這種設計選擇，對療效和毒性的控制都有重要意義。
而在大藥企更關注的自免領域，雙抗尚屬新鮮事物，更不要提三抗了。
核心在於，相比腫瘤藥物，自免藥物對依從性、安全性等要求更嚴苛。
Ozoralizumab是已上市的雙抗中唯一一款自免藥物，用於類風溼性關節炎的治療。其相對分子量僅為38 kDa，避免了大結構免疫複合物的形成，降低了免疫原性。但在最新的3期臨床中，還是有40%的患者出現了ADA，影響了治療效果。
強生、艾伯維、安進等藥企的TCE此前都遭遇過ADA免疫原性過高的問題，大多數管線已經終止研發。基於免疫原性的限制，強生目前管線中的相關自免療法，以聯用為主。
事實上，在TCE為代表的雙抗在腫瘤藥物開發過程，ADA的控制一度也成為挑戰。擴充套件到自免領域，ADA免疫原性的問題在慢性病管理中更突出，在靶點組合和藥物結構設計方面，需要更為關注。
三抗在此基礎上推進，挑戰無疑更大。
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大力能否出奇跡
當然，儘管三抗開發更為早期，風險與週期更高，但市場的熱情追捧也不難理解。
一方面，雙抗太火了，這為藥企佈局三抗提供了信心支撐。畢竟，此前市場也曾質疑雙抗“比單抗好不了多少”，但近年來Blincyto、Vabysmo等雙抗產品在血液瘤、眼科等領域的大爆發，證明可透過協同效應實現療效突破、商業化成功。
而HER2/HER3雙抗則由於安全性飽受質疑，但Bizengri和Zenocutuzumab的成功，讓市場看到疊靶點也是有回報的。
另一方面，三抗技術處於早期，存在諸多不確定是事實，但是，資本和藥企的大量湧入，必然會加速多抗的研發程序。
在交易模式上，大藥企的已不侷限於單一藥物，而是延伸到整個技術平臺。默沙東從Harpoon獲得了包括在腫瘤微環境中特異性啟用的ProTriTAC和TriTAC-XR三抗平臺，藉助這些平臺加速了三抗的研發。
同年5月默沙東對EyeBio進行併購，8月就迎來了管線產品EYE103的2/3期臨床試驗結果，接受該療法的糖尿病性黃斑水腫患者視力得到改善，這一快速進展充分驗證了整合優質平臺對研發效率的提升作用。
更為重要的是，在資本與大藥企的推動下，三抗研發過程中問題的暴露，可能會加速系統性解決方案的誕生。
藥物研發本就是一個不斷發現問題、解決問題的過程，成功往往建立在無數次失敗的基礎之上。
三抗研發同樣如此。每一次失敗都能為研究者提供寶貴的經驗，以及最佳化迭代的“原始資料”；而資本的持續投入、大藥企的重視，也為研究試錯提供了底氣，從而推動整個領域的進步。
泡沫對投資者意味著風險，但對行業來說並非全是壞事。因為創新不能被計劃、不能被安排，需要大量試錯，而泡沫能為其提供充足的養料。
總而言之，三抗需要質疑，但同樣要期待。畢竟，解決未滿足臨床需求的鑰匙，往往藏在最複雜的迷宮中，需要一次又一次的碰壁與重來。