近來大熱的雙抗分子們，初步的資料驗證即將到來。
2024 ASH（美國血液學會）的年度會議放出了摘要，國內眾多Biotech分子紛紛亮相，如康諾亞宣佈Newco交易的第二天就在ASH摘要中公佈了其相關管線CM336初期的臨床資料，另外齊魯製藥，正大天晴，岸邁生物等在研雙抗的資料也紛紛在摘要中公佈。
最近的血液瘤雙抗BD中，以TCE方式的雙抗為主，安進的血液瘤TCE雙抗已經上市近十年，強生、羅氏的針對血液瘤的雙抗也都已上市。在目前TCE雙抗血液瘤領域的日趨內卷形式下，擁有差異化機制或差異化靶點的雙抗分子顯然是難得的，假若CD47方向的雙抗有了初步資料驗證，會不會產生潛在大額BD機會？
答案顯然是大機率的。
01
RRMM管線資料對比
康諾亞的雙抗CM336是BCMA×CD3雙抗，披露的是針對復發/難治性多發性骨髓瘤（RRMM）的資料，岸邁生物的EMB-06和CM336在靶點和適應症相同，齊魯製藥的雙抗靶向GPRC5D×CD3，披露的同樣是針對RRMM的資料，維立志博與其靶點和適應症相同，宜明昂科的IMM0306是CD47×CD20的融合蛋白，針對適應症是CD20＋的BHL（B細胞霍奇金淋巴瘤）。
資料對比方面，康諾亞的CM336是資料首秀。前面低劑量組爬坡過程可以跳過，直接看40mg以上劑量遞增的組，根據官網公佈的摘要，患者基線上，受試者的既往接受治療中位線數為4（2-15），中位隨訪時間8.0 個月時，cORR為60.9%（14/23）。其中 80 mg和160 mg劑量組(n=8)，ORR為100%。
岸邁生物的摘要資料目前還沒檢索到，從之前公佈的初步資料來看，與康諾亞對比應該是不同的。它評估了從0.2mg開始爬坡到200mg的所有患者的療效。患者基線上，中位線數為3，在31名反應可評估患者中，ORR為 29% (9/31)。在接受劑量≥120mg 治療的5名可評估患者中，ORR為100% (1 CR、2 VGPR、2 PR)，目前要等最新披露的確認ORR。
齊魯製藥的雙抗QLS32015同樣是資料首秀。患者基線上，中位線數為3（1-8）。目前評估了8名患者的療效，根據IMWG（國際骨髓瘤工作組）標準評估的ORR為75.0% (6/8)，5 名 (62.5%) 患者被評估為部分緩解 (PR)，該藥的劑量較小，劑量為2-800μg/kg，如果以60kg的體重來算，大概是0.12mg到48mg，而且PR的患者為6μg/kg和18μg/kg，算下來為0.36mg與1.08mg的總體劑量，與康諾亞和岸邁生物的劑量相差較大。
此外，副作用上，11例(100%) 患者均報告了治療相關不良事件 (TRAE)，且均為≥3 級，最常見的CRS。
維立志博目前雖然獲得了孤兒藥認定，但資料也還沒有公開披露，根據華創醫藥團隊梳理的ASH資料，其療效CBR（ORR＋SD）達到50%。
在RRMM適應症上，情況大致如此，從資料上可以看到，BCMA為主靶點的雙抗仍然是最穩健的開發策略，且有已經上市的藥物作為參考，劑量爬的稍高，ORR可以看到非常可預期的提升。而GPRC5D目前還偏早期，血液瘤深耕多年的羅氏在該靶點上開發的雙抗Forimtamig目前也只能看到I期資料。
但目前可以預見的是，在血液性疾病這一領域，目前TCE雙抗有非常明顯的紅海趨勢，在這種情況下，一個方向是繼續垂直深耕，向三抗推進，例如恩沐生物的三抗靶向CD3/CD19/CD20靶點，後兩者都是血液瘤的經典靶點。
另一條路，則是CD3之外的第二靶點。這一方向上，目前宜明昂科CD47型別的融合蛋白是獨一份的。
02
血液瘤的差異化競爭者
宜明昂科在血液瘤上的耕耘可以說是異類，它的總體戰略是先用CD47單靶點在這個領域裡試水，單藥與聯用化療同時推進，然後再推進垂直於血液瘤領域的雙抗，在CD47單靶點的融合蛋白的基礎上向上加結構，從而可以靶向針對血液性疾病的雙靶點。
靶向CD47的大分子藥物最重要的當然是針對紅細胞的副作用，究竟會不會引起溶血？在不會有這個最底層的問題解決的基礎上，才能在它基礎上談療效。康方和宜明昂科各自CD47藥物的方向不同，康方的解決方案是做成單抗，然後改造抗體的張角，讓它儘可能結合更少的紅細胞。宜明昂科的方向則是直接只保留抗體IgG1的Fc段，在Fc段上面加上了CD47結合結構域，因此說它是一個融合蛋白，而不是抗體。從機制上來說，它解決溶血效應的是更加徹底的。
在針對單靶點的IMM01基礎上，宜明昂科進化出了針對CD47×CD20雙靶點的融合蛋白——IMM0306。11月18日，IMM0306更新了聯用來那度胺Ib/IIa期臨床試驗惰性淋巴瘤（FL和MZL）療效資料。（FL為濾泡淋巴瘤，MZL為邊緣型淋巴瘤）。
（圖源：宜明昂科官網）
25例療效可評估的R/R FL患者中，ORR和CR（完全緩解率）分別達到了84.0%和40.0%；此外，2例療效可評估的R/R MZL患者ORR直接是100%。
除此之外，該雙靶點融合蛋白也在做目前大多數TCE雙抗都在做的事情：向自免領域拓展適應症。如岸邁生物的EMB-06在天皰瘡上拓展類似，目前IMM0306正在SLE適應症上開展臨床試驗，往B細胞靶向療法上發展，是SLE該適應症的趨勢之一。雖然現在眾多TCE雙抗在這方向有所動作，但目前並沒有任何一家TCE雙抗做出了臨床資料。
IMM0306在該適應症上呈現非常領先的趨勢：在今年十月，已經完成了該適應症臨床Ib期試驗的首例患者給藥。
IMM0306不管怎麼看，都是血液性疾病（或者說和B細胞有關疾病）中，除了TCE雙抗之外最具看點的差異化雙抗之一，具備橫跨自免、血液瘤兩大疾病領域的巨大潛力。
03
BD預期
目前來說，BD仍然是biotech確定性最高的管線“落地”方式之一，收回成本並盈利的預期遠比商業化銷售更加穩定，並且對自身企業估值的拉昇也是迅速的。
從八月以來，眾多針對血液瘤領域的雙抗/三抗大多以NewCo的形式完成了BD。
BD金額上，康諾亞和岸邁生物的雙抗靶點相同，最後總的里程碑付款是非常接近的，都在6.3億美元左右。岸邁生物首付款多出4400萬美元，主要是臨床I期資料更加成熟的首付款溢價。維立志博在雙抗的基礎上加了一個CD19靶點，這個雙抗最後總的付款額是6.14億美元＋股權，主要原因可以推測為該分子還處於臨床前的早期階段，BD的總金額可能是進行了一定折價的，對比恩沐生物的三抗直首付款就達到了3億美元，後期還有5.5億美元的里程碑付款。而BD金額最高的，是同潤生物的CD3×CD19雙抗，首付款就達到了7億美元，後期里程碑付款達到了6億美元。恩沐和同潤的BD溢價也與交易的對手方有關，恩沐的對手方是GSK，同潤的對手方是默沙東，都是MNC，出手更為闊綽。
其實對比血液瘤TCE雙抗的BD來看，BD的影響因素是可以對比較為清晰的，首先是是否有臨床I期的初步資料，這個確定性對首付款會較為重要。此外，首付款也與交易對手方密切相關，對手是MNC的話，會有很高的“MNC”首付款溢價——本身相比海外biotech擁有豐富的多的現金儲備。而里程碑付款和首付款的總和，可能會直接體現該管線的潛在總價值。
拆完行業BD趨勢，再說公司：宜明昂科已經針對PD-L1×VEGF雙抗——IMM2510完成了一次BD，但首付款並不高，只有5000萬美元，今天宜明昂科宣佈配股增發，募資2.34億港元。
但以現在宜明昂科開的適應症領域來看，還遠遠不夠。現在的它的靶點潛力和目前的研發底蘊來看，完全可以有高得多的天花板。
CD47靶點本來在實體瘤領域大有可為，康方開的聯用加單藥管線總共有16條，實體瘤領域和AK112等雙抗進行聯用，已經在挑戰癌王胰腺癌。而宜明昂科的IMM01在實體瘤領域與替雷利珠單抗聯用的試驗目前還在臨床I期，明明有著不比康方弱的安全性，卻推進速度較慢，這種情況下，宜明昂科選擇了再融資這條路。既可以拓展IMM01，也有助於該雙抗後續的海外再BD或者被收購。
結合宜明昂科今日的配售和加速臨床的決心，公司的做大額BD的動力充足，同時據上述BD拆解分析，宜明昂科IMM0306目前的資料BD給MNC的可能性較大。並且，宜明昂科IMM0306的靶點具有相當的差異化，若能把它的數條雙抗管線再往前推進一個milestone，增強管線的確定性，那麼可達成的BD總金額或許會突破過往TCE雙抗的天花板。
市場熱度，TCE雙抗已經展現了國外藥企的需求。企業方面，宜明昂科在如今這樣的寒冬下選擇再融資，並且仍然獲得了投資者的青睞，展現了其自身繼續推進臨床的決心。血液瘤/自免雙抗BD，或許會有新的天花板出現，期待後續宜明昂科後續管線適應症拓展和運作。
結語
市場投資者對BD交易的預期，主要可以從兩個維度出發，一個是海外藥企的熱門需求和長線規劃，其次是國內Biotech能否有匹配、潛力和進度靠前的管線。雖然CD47在過去“傷”了不少大藥企的心，但隨著全新機制的雙開出現，以及宜明昂科的CD47單抗安全性打底，相信更大樣本量療效或安全性資料的出現，將加速公司IMM0306的授權。
關鍵詞
靶點
管線
TCE雙抗
療效
領域