百利天恆與BMS關於EGFR/HER3雙抗ADC藥物BL-B01D1的84億美元交易，至今國內仍未有BD交易的首付款能夠超越，但新的同靶點管線交易開始浮現。
1月7日，又一個EGFR/HER3雙抗ADC成功出海，映恩生物與Avenzo Therapeutics達成合作，映恩生物將其臨床前EGFR/HER3雙抗ADC管線DB-1418的全球權益（除大中華區外）授予Avenzo，獲得5000萬美元預付款、最高約11.5億美元的開發、監管和商業里程碑付款及未來的地區銷售分成。
雖然相對BL-B01D1的交易，DB-1418更早期且規模更小，但架不住Avenzo Therapeutics的創始人Countouriotis博士在接受採訪時語出驚人：“在看到百利天恆與BMS的BL-B01D1之後，我們立即看到了該資產中的漏洞，它特別與安全性有關，另外我們基於擁有的DB-1418資產臨床前資料，我們認為它可以是同類產品中最好的。”
這番言論，不僅讓市場投資者對映恩生物的DB-1418有更多好奇的同時，也引起了市場投資者對百利天恆BL-B01D1安全性的探討和關注。
百利天恆的BL-B01D1是一款可靶向EGFR和HER3的四價雙特異性ADC，抗體使用的是公司主研發EGFR/HER3抗體SI-B001（相比大多競品特殊之處在於HER3親和力低於EGFR，即僅在靶向結合EGFR以後才能有效結合HER3），採用全半胱氨酸偶聯連線，有效載荷是喜樹鹼衍生物ED04，DAR為8，具備旁觀者效應。
（圖源：建投醫藥）
考量BL-B01D1的安全性，可以從該分子已有的一期臨床資料進行探討，該臨床入組了195名實體瘤患者，包括非小細胞肺癌、鼻咽癌、頭頸部鱗狀細胞癌等多種實體瘤型別。
在Lancet Oncol期刊發表的該一期研究顯示，195名患者中發生TRAEs（治療相關的不良事件）的患者有189例，≥3級TRAE發生率為71%（139例），其中最常見的TRAE為中性粒細胞減少（47%）、貧血（39%）、白細胞減少（39%）和血小板減少（32%）等，可以看出主要是血液毒性。另外，嚴重不良事件（SAE）發生率為36%，有27%患者因為TRAEs導致減少劑量，並且有3例患者因TRAEs導致死亡（肺炎、感染性休克和骨髓抑制）。
事實上，如果單從
≥3級TRAE發生率這一關鍵安全性指標來說，BL-B01D1的副作用率似乎有點“太高”了。橫向非頭對頭對比一些競品（基線不同，僅作參考），比如第一三共的HER3-DXd在225名EGFR-TKI和含鉑化療經治後的NSCLC患者中≥3級TRAE發生率約45.3%，恆瑞醫藥HER3 ADC藥物SHR-A2009在治療103例EGFR突變的NSCLC患者的一期臨床中≥3級TRAE發生率為56.3%。
以及BL-B01D1在血液毒性這方面，在白細胞減少、血小板減少、中性粒細胞減少等≥3級TRAE發生率也較高，即便是非頭對頭橫向對比大家認為“很毒”的Enhertu，血液學毒性相關的≥3級TRAE發生率比例也比Enhertu要高。
（圖源：生醫Sama）
從BL-B01D1副作用種類來分析，除了主要的血液毒性外，大家關注的EGFR on-target相關毒性並不高，對應AE發生率較低均為1-2級，如皮疹13%、腹瀉17%、噁心33%，這可能也是BL-B01D1的抗體特殊設計帶來的結果（過去同類雙抗一般透過降低對EGFR親和力進而減少靶點相關AE）又或者劑量沒爬上去的結果（2.5mpk D1D8 Q3W）。
血液學毒性層面不太好過多去探究，畢竟百利天恆毒素用的是甲基化DXd，過去第一三共“X”-DXd系列分子均採用喜樹鹼類拓撲異構酶抑制劑，該類藥物可導致DNA雙鏈斷裂導致快速增殖細胞的凋亡，然而此類細胞毒作用可能會引發血液學毒性，可以發現這個系列的分子血液毒性均不低，同樣恆瑞醫藥的喜樹鹼衍生物ADC也同樣出現該現象。
在探析安全性的同時，當然百利天恆BL-B01D1能夠獲得BMS青睞也具備其閃光點，其無論是在TKI耐藥EGFR突變NSCLC患者還是EGFR野生型NSCLC患者治療中都展現出了卓越的療效潛力，同時公司在進行多個實體瘤的臨床，有著泛瘤種重磅藥物潛力。未來其在安全性上的疑問，是否會影響其未來往更前線治療推進，值得觀察。
以Avenzo創始人Countouriotis博士的口徑，映恩生物的DB-1418資產似乎在講BL-B01D1的“Me better”甚至賽道“Best in class”的故事，我們不妨看看該藥物設計有何特殊之處。
不過有意思的是，DB-1418作為HER3/EGFR雙抗ADC，其採用“1+1”形式的分子設計（兩個結合位點，每個靶點各一個），Linker為可裂解連線子，毒素採用拓撲異構酶I抑制劑有效載荷P1021，DAR為6。
（圖源：映恩生物招股書）
從結構對比來看，兩者已公開資訊中最大差異在於抗體的結構設計和DAR值，百利天恆
BL-B01D1採用“2+2”
四價設計（兩個結合位點、每個靶點各兩組），DAR為8。
尤其在抗體設計上，映恩生物在招股書中明確指出：與採用“2+2”設計的BsADC相比，DB-1418在EGFR耐藥或EGFR低模型中亦展現出更佳療效，可覆蓋目前未接受充分治療的廣泛患者群體。
另外，招股書中也提到DB-1418在臨床研究中，針對以EGFR為主導的治療顯示出更強的療效，且克服耐藥性能力更強。
臨床前資料顯示，在NCI-H1975（EGFR L858R/T790M）腫瘤耐藥細胞模型中，相比2+2設計的HER3/EGFR雙抗，DB-1418的抗體憑藉“1+1”形式的分子設計對同時表達EGFR及HER3腫瘤細胞的結合親和力更高，並且內吞性更好，這在招股書中被列為關鍵優勢。
同時招股書也提到了臨床前在NCI-H1975模型的資料，DB-1418相比HER3 ADC顯著提升了抑制腫瘤效果，且HER3 ADC聯合奧希替尼的治療才能媲美DB-1418的療效。
綜上公開資訊，DB-1418主要透過對抗體設計的差異化，大大提升了分子靶向親和力和降低了分子可能導致的安全性風險，我們或許可以透過公司在後續臨床一期的劑量爬坡設計和安全性結果來驗證這些差異化的可行性。
2025年，基於過往Summit、Aiolos Bio等Biotech的成功案例，更多海外生物醫藥風投將加入到“掃貨中國分子”的大潮中來，Newco將成為國內Biotech未來出海的重要方式，這是必成之勢。
上文主角之一的Avenzo Therapeutics，近三個月內已完成了對三款中國國產分子的引進，包括安銳生物的CDK2抑制劑、橙帆醫藥的Nectin4/TROP2雙抗ADC和映恩生物的HER3/EGFR雙抗ADC，三筆交易累計首付款達到1.4億美元。
Avenzo Therapeutics在2022年成立以來，總融資額達到3.86億美元，背後出資機構目前已超過14家，包括OrbiMed、Foresite Capital等知名生物醫藥機構。雖然目前籌措資金足夠引進分子的首付款，但預計後續該公司預計會快速上市以籌措更多的資金推進臨床試驗及引進更多國產創新分子。
而掃購多個國產創新分子的“明星專案公司”不止Avenzo Therapeutics一家，近期更為受到市場關注的公司是Candid Therapeutics。
不同的是，Avenzo更傾向於押注“下一代ADC”雙抗ADC的賽道機會，而Candid則是選擇死磕TCE多抗。
Candid Therapeutics透過三方合併和多步融資收購了Vignette Bio和TRC2004，囊獲了兩款T細胞聯結器（TCE）管線，分別是岸邁生物的BCMA/CD3雙抗EMB-06、嘉和生物CD20/CD3雙抗GB261。
2024年9月Candid Therapeutics完成3.7億美元的融資，隨後在今年12月與和鉑醫藥旗下的諾納生物達成新一代T細胞銜接器的合作開發，又在近日與藥明生物就T細胞銜接子三特異性抗體達成研究服務合作。
值得注意的是，Candid Therapeutics機構股東同樣眾多，其中不乏孵化高手，包括創立Paragon Therapeutics的Fairmount、大家耳熟能詳的Foresite Capital等等。
無論是面子還是裡子，都是要靠自己掙的，A股對未盈利Biotech上市的收緊關閉了一扇門，但憑藉國內新一代Biotech紮實的研發和不斷的投入，引入中國分子成為了全球醫藥圈的潮流，這又為中國Biotech打開了另一扇門。
結語
映恩生物的DB-1418成功出海，打響了EGFR/HER3雙抗ADC賽道迭代研發競爭的第一槍，期待DB-1418未來在臨床資料上與BL-B01D1或者百利天恆迭代分子的交鋒，我們也講見證更多的國產創新分子在2025年的出海，這一定是個大年。