繼2024年下半年的BD狂潮後，T細胞銜接器再起波瀾。
6月23日，和鉑醫藥以4700萬美元的首付款和近期里程碑付款+高達6.23億美元的額外付款及未來銷售分成將BCMAxCD3雙抗HBM7020大中華區外的權益授予大塚製藥。據和鉑醫藥官網顯示，HBM7020主要的開發適應症為自身免疫疾病。
近日，羅氏公佈了全球首個CD20xCD3雙抗Mosunetuzumab（以下統簡稱：Mosu）自免臨床資料，該藥已經在2022年中獲得歐盟批准治療複發性或難治性濾泡淋巴瘤。在本次公佈治療中度系統性紅斑狼瘡（SLE）初步臨床資料中，表現出可有效清除外周血B細胞並長期維持的療效。
值得注意的是，過去全球T細胞銜接器自免疾病開發走在最前沿的為IGM Biosciences和Cullinan Therapeutics，兩者核心開發T細胞銜接器均為腫瘤轉自免，前者在年初停止開發兩款CD3雙抗並裁員73%，後者則是最近從智翔金泰引進了BCMAxCD3雙抗，被外界視為一種訊號。
2025年下半年，將會有大量的T細胞銜接器公佈首次臨床資料，這預計將為T細胞銜接器的BD交易熱度再送上一把火。
BCMAxCD3雙抗，領航者打樣
2025年以來，BCMAxCD3雙抗領域仍在持續發生BD交易，包括智翔金泰與Cullinan的交易、和鉑醫藥與大塚製藥的交易等，並且首付款有逐漸攀升的跡象，這很可能得益於賽道先驅的珠玉在前。
2024年9月，《新英格蘭醫學雜誌》發表的一篇研究資料顯示，一名有6年病史的SLE患者在接受BCMAxCD3雙抗Teclistamab治療後能夠快速且在無藥物維持的情況下，生物標誌物降至正常或接近正常水平，患者粘膜皮膚和肌肉骨骼症狀完全消失，實現了完全緩解。
在不錯的療效背景下，我們核心需要了解的是該病例給予的劑量和安全性。劑量方面，該患者接受了Teclistamab注射（劑量逐步遞增），第1、7天分別為0.03和0.6mg/kg；第2周和第5周為1.5mg/kg（最終劑量）；安全性方面，安全性方面，這例患者的不良反應包括2級細胞因子釋放綜合徵（CRS）、肺炎、鼻竇炎和低丙種球蛋白血癥，與Teclistamab在MM患者報告的副作用相似。
對比Teclistamab在MM的臨床設計，可以發現該藥在SLE和MM的劑量相似（爬坡再到1.5mg/kg），儘管Teclistamab相比其他BCMA療法具備安全性優勢，不過CRS發生率很高和有一定程度的免疫效應細胞相關神經毒性綜合徵（ICANS）發生率，這在自免適應症中有些難以接受。
當然，原本就定向腫瘤適應症的T細胞銜接器管線出現這樣的問題也很正常，關鍵在於後續迭代分子或者劑量降低後的療效和安全效能否兼顧，Teclistamab暫時沒有給出示範。
同樣在NEJM，康諾亞最新發布的BCMAxCD3雙抗CM336在自身免疫性溶血性貧血（AIHA）資料加了一把火，在兩名多線治療失敗（包括CD19 CAR-T、BTK抑制劑）的AIHA患者中，兩名患者在接受治療後分別在第13天獲得部分緩解（PR）、在第21天獲得完全緩解（CR），並且療效持續超過半年；安全性方面，僅觀察到1級皮膚硬結及低丙球蛋白血癥，沒有發生嚴重不良反應，亦未出現CRS或ICANS，未見感染事件。
（兩名AIHA患者治療情況 圖源：NEJM）
CM336在AIHA患者中初步的療效和較低的安全性風險給後面的自免BCMAxCD3雙抗打了個樣，這可能在未來促成更多的賽道交易。
Mosu在EULAR 2025大會上公佈了治療系統性紅斑狼瘡（SLE）的1b期的結果，該研究一共納入了15名成年SLE患者，篩查時系統性紅斑狼瘡疾病活動指數 2000（SLEDAI-2K）總分≥4，為中度SLE患者，試驗分為2個劑量探索佇列（非分割，21天）和3個劑量遞增佇列（分割，28天），所有患者在完成最後一次治療後須至少隨訪12個月監測安全性。
療效層面，在2個非分割低劑量組（1.6mg及5mg）儘管可以快速耗竭B細胞，但短時間內B細胞數量會快速反彈；在3個分割高劑量組，接受Mosu治療的所有患者B細胞數量降至檢測下限且能夠持續療效200天左右；另外，分割高劑量組患者在接受Mosu治療後SLEDAI-2K評分均出現評分降低，部分患者能夠降低至2分，而少數初始評分較高的患者在270天評分能降低到6分。
安全性方面，15例患者中有4例發生CRS（均為1~2級），均為首次給藥後出現；另外，常見副作用還有淋巴細胞減少、感染等，均為輕度；還有1例最高劑量組的患者在接受爬坡期後37天死於間質性肺炎，後研究者和申辦方評估與Mosu無關。
目前基於已披露B細胞耗竭策略的T細胞銜接器臨床資料而言，Mosu在療效維持時間、安全性應該算中規中矩，而療效當前僅有中度SLE患者人體資料，需要未來進一步在重度SLE患者層面評估。但僅僅以當下的資料情況來說，Mosu在自免疾病想要大展拳腳，壓力不小，畢竟CAR-T的B細胞耗竭深度帶來的療效和持續時間擺在那裡，當然其安全性和可及性也有待考察。
至少我們認為，Mosu的資料大機率不會對後續新的CD20xCD3雙抗資料披露帶來肅殺氣氛，不妨期待一下後續康諾亞的CM355、嘉和生物的GB261後續資料讀出。
全球TCE自免管線資產超過30款，但大部分都在臨床前，而光是治療SLE進入臨床的TCE管線就超過10條，而這些管線將在未來2年內密集披露資料。
Cullinan的CD3xCD19雙抗CLN-978是海外市場關注的焦點之一，該分子在經工程改造對CD19有很高的結合親和力（即便是CD19表達量極低的B細胞、臨床前顯示優於安進的貝林妥歐單抗）、對CD3具有更低的親和力（降低安全性風險）及可實現皮下注射（注射便捷性）。
早CLN-978治療瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）臨床小樣本資料顯示，3名患者每週接受30mg皮下注射，首次給藥後96小時內2名具有可檢測基線B細胞的患者外周B細胞分別減少了93%和98%，而兩名腫瘤體積較大的患者在首次給藥後出現了一級CRS事件，其他不良事件為低級別或於機制相關事件（如淋巴細胞減少症）；而CLN-978的一期SLE臨床，將在2025Q4獲得初步資料。
另一個關注度很高的便是默沙東高價買下的同潤生物的CD3xCD19雙抗CN201，在2024年ASCO大會上，CN201初步腫瘤臨床資料，51例患者中15例患者（29.4%）出現CRS（僅2例為3級），未見患者出現ICANS，這樣的安全性表現在同類型的TCE中展現出BIC潛力，這也讓投資者對其後續資料倍加期待。
（圖源：雪球使用者chuminhua）
密集的資料催化，可能會帶動MNC或海外資金對於T細胞銜接器資產的進一步熱潮，如果資料不及預期，可能會引發另外一個方向的探索和BD機會——髓系細胞療法（MCE）。
MCE國內比較代表性管線為CD20xCD47融合蛋白IMM0306，一方面阻斷CD47-SIRPα訊號通路啟用巨噬細胞吞噬功能，同時高親和力結合CD20，單次給藥即可實現B細胞清零並維持3個月以上，而如TCE代表性藥物Teclistamab需要每4-6周重複給藥以維持療效；IMM0306有望在近期公佈治療SLE的早期臨床資料，以便進一步驗證其成藥性和安全性。
另外，賽諾菲在2025年3月宣佈以6億美元的首付款收購Dren Bio的MCE管線DR-0201也驗證了MCE路徑的潛力，目前，DR-0201正在開展兩項I期臨床試驗，分別針對復發或難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤和自身免疫性疾病，DR-0201在臨床前和臨床研究中均顯示出顯著的B細胞清除效果。
結語
TCE的自免路徑驗證已經初見曙光，後面就是Me Better和BIC的事情了，相信國產分子在這塊能夠發光發熱，而未來相信有更多中國底色的Newco，能夠被MNC高價收購。
而下一個BD潮，會不會是MCE？