在血液瘤領域，ADC的預期變得越來越明確。
2023年銷售額超過10億美元的ADC中，輝瑞的Adcetris（16.5億美元）位居第二，羅氏的Polivy銷售額也直逼10億美元。
不難理解，得益於獨特的機制，ADC一方面能彌補部分血液瘤後線治療無藥可救的窘境。復發是血液瘤難以逃脫的問題，而ADC與化療、免疫治療的機制並不相同，因此在血液瘤的後線治療中仍能佔據一席之地。
另一方面，ADC還能成為前線療法的有效手段。雖然雙抗、CAR-T療法來勢洶洶，但ADC可以透過均衡的安全性和療效等綜合優勢，換取更高的可及性。例如，Polivy成為近20年來獲FDA批准一線治療瀰漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的首款新療法；Adcetris的持續放量，也正是得益於其從後線到前線的躍遷。
這樣的邏輯，將在更多新靶點上演。
12月5日，據clinicaltrials官網，默沙東啟動了Zilovertamab Vedotin作為一線治療瀰漫性大B細胞淋巴瘤的3期研究，凸顯了巨頭對ROR1 ADC在血液瘤治療中的期待。
而在2024 ASH年會上，基石藥業釋出的CS5001最新臨床資料，進一步引起了市場對於ROR1 ADC的關注。
CS5001目前全球研發進展前二，ASH資料顯示，它在霍奇金淋巴瘤（HL）以及非霍奇金淋巴瘤（NHL）中，甚至在某些惰性的B細胞NHL中（MZL、FL等）, 均展現出“攪局”的能力：治療潛力突出，且安全性良好。
這也明確了，血液瘤將成為ROR1 ADC的價值催化劑。
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認知大扭轉
作為一個理想的成藥靶點，ROR1 ADC在血液瘤領域並不是新話題，先驅Zilovertamab Vedotin（VLS-101）早早被默沙東以27.5億美元高價收購。
但這並不是終點。
近年來，新一代ROR1 ADC分子，在療效和安全性的平衡之道上，進一步改變著市場的認知。
基石藥業的CS5001就是其中的佼佼者。在ASH上更新的首次人體研究資料顯示，CS5001針對多線經治的晚期B細胞淋巴瘤有很強的競爭力：
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其在初步選定的II期推薦劑量（RP2D）水平第8劑量組（125 μg/kg）的晚期B細胞淋巴瘤患者中，ORR達到了76.9%。
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針對HL的總體ORR達到60%，第8劑量組中3名可評估的HL患者均達到完全或部分緩解。如果後續保持這一趨勢，CS5001將會重塑霍奇金淋巴瘤後線治療的格局。
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針對包括DLBCL在內的非霍奇金淋巴瘤，在第8劑量組的10名可評估患者中，ORR更是高達70%。
上述資料表明，CS5001有望成為晚期B細胞淋巴瘤的新選擇。該研究中，81.8%的患者之前接受過至少3線的系統性抗腫瘤治療，第8劑量組中接受過CART和幹細胞移植治療的患者佔比各超過20%。換句話說，CS5001是在幾乎無藥可用的末線患者中，拿出了可觀的療效資料。
並且，該臨床入組也充分考慮到淋巴瘤亞型較多的特點，33例晚期B細胞淋巴瘤患者包括17例DLBCL、11例HL、2例濾泡性淋巴瘤（FL）、1例套細胞淋巴瘤（MCL）、1例邊緣區淋巴瘤（MZL）及1例高級別B細胞淋巴瘤（HGBCL）。從結果來看，CS5001在侵襲性和惰性淋巴瘤中均有初步療效，意味著其後續能夠覆蓋更多群體。
證明臨床價值的同時，CS5001也推高了ROR1 ADC預期。
非頭對頭對比下，其療效資料潛在優於Zilovertamab Vedotin。後者在本次ASH大會上公佈的DLBCL II期資料顯示，ORR僅29%；並且，CS5001在同一適應症與其它靶點ADC藥物相比也不遜色。2021年獲FDA加速批准的靶向CD19的ZYNLONTA，ORR不足50%；而靶向CD79b的Polivy與bendamustine和rituximab聯用獲批的實驗中, ORR為45% (n=40).
面對CAR-T、雙抗等產品，CS5001也有對壘的空間。CD19 CAR-T針對R/R B細胞NHL的ORR介於50%-93%之間，但製備週期長、覆蓋患者範圍有限，始終是CAR-T難以忽視的問題。CAR-T的痛點，正是CS5001的機會。
與此同時，一個小細節又留下了更大的遐想空間。
第8劑量組中接受過CAR-T的患者佔比超過20%。這意味著：CS5001在與CAR-T競爭的同時，也可能互補，成為後者耐藥群體CAR-T治療中橋接治療的選擇。從目前的研究來看，CAR-T療法後復發仍是一個棘手的問題，需要有人挺身而出。
CS5001進一步超出市場預期點還在於，不僅療效突出，且兼顧了安全性。
截至目前的10個劑量組中，均未報告有劑量限制性毒性（DLT），CS5001耐受性良好。具體來看，CS5001不存在CAR-T、雙抗特有的CRS和ICANS反應，並且3級或以上的TRAEs比例，在已獲批的血液瘤ADC藥物中處於較低水平，還主要是臨床方便管理的反應。
傳統ADC往往難以平衡療效和安全性，例如ZYNLONTA安全性問題就較為突出，在關鍵 II 期 LOTIS-2 研究中，73.8%的患者報告≥3級TEAE，所有治療人群中有24.8%的患者發生導致治療中止的TEAE。
而腫瘤藥物向前線躍遷的可能性以及聯用空間的大小，卻取決於安全性。也正因此，安全性問題是ADC研發過程中不可忽視的一點，這也正是CS5001的看點。基於目前的安全性資料，CS5001向一線治療的推進路線圖清晰可見。
當越來越多類似CS5001分子的出現，我們更應該重視ROR1 ADC的價值。
/ 02 /
價值加速器
創新藥研發是一場雙向奔赴的過程。藥企為患者帶來更好的治療手段，同時也能獲得合理的回報。臨床價值越大，對應的商業價值也越豐厚。
血液瘤領域的發展，充分詮釋了這一點。儘管血液瘤的發病率相對較低，但隨著患者生存週期的延長，“累積效應”愈發顯著，導致存量患者規模龐大，進而催生了許多重磅炸彈級藥物。
Adcetris近20億美元的年銷售額，主要建立在HL適應症領域，而HL僅佔淋巴瘤約10%。
在惡性淋巴瘤中佔比近90%的非霍奇金淋巴瘤市場，更是湧現了包括BTK抑制劑在內的許多現象級單品，未來還會繼續。
以DLBCL為例，作為非霍奇金淋巴瘤中最重要的亞型，在中國和全球分別有超過20萬和近100萬的存量患者。在僅有DLBCL適應症獲批的情況下，羅氏的新一代CD20抗體Columvi預計2028年銷售額將超10億美元。
如今，ROR1 ADC在血液瘤研發持續深入，無疑也會收穫市場的價值預期回饋。
類似於CS5001，其初步資料表明對於霍奇金淋巴瘤和包括了侵襲性和惰性多種亞型的非霍奇金淋巴瘤均有效，且競爭實力不容小覷。如果未來保持這一趨勢，CS5001在血液瘤領域理應成為一款“重磅炸彈”。
血液瘤預期的提升，或給ROR1 ADC的研發熱情再添一把火。
ROR1 ADC橫跨實體瘤+血液瘤。研究表明，ROR1在各種實體瘤中的表達機率很高，在三陰性乳腺癌和肺腺癌中的佔比約為50%。
目前領銜企業對ROR1 ADC的探索也包括實體瘤。
例如，今年基石藥業在ASCO公佈的資料顯示，CS5001在多個多線治療的晚期實體瘤中，特別是在非小細胞肺癌、胰腺癌、三陰性乳腺癌和卵巢癌的治療中具有更積極的結果。
實體瘤價值向來不菲。在美股市場，任何一款有潛力在非小細胞肺癌、三陰性乳腺癌、胰腺癌突圍的藥物，都能收穫較高的市場期待。Revolution就曾依靠其pan-KRAS抑制劑在胰腺癌的積極預期，撐起了百億美元的估值。
ROR1 ADC若在實體瘤領域有更積極的進展，必然也能擁有百億美元的想象空間。再加上血液瘤預期的兌現，ROR1 ADC大機率會成就新一代現象級的藥王。
理論能否轉化為實際效果尚不確定，但越來越多的藥企正在用實際行動表明認可這一點。
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卡位賽槍響
ROR1 ADC吸引了越來越多的全球挑戰者入場。
今年6月，積極佈局ADC領域的華東醫藥，其新分子HDM2005獲批進入臨床階段，計劃開展對晚期腫瘤的臨床探索。從華東醫藥的表態來看，公司對HDM2005寄予厚望。
除了華東醫藥，石藥集團、科倫博泰、翰森製藥等實力派玩家，也都開始進入ROR1 ADC領域。
這表明，在基石藥業CS5001等領跑者積極臨床資料的推動下，市場對於ROR1 ADC的預期正迅速升溫，因此藥企正加速追趕。
而角逐ROR1 ADC市場，需要的不僅僅是速度。
ADC分子的“零部件”多，改造的維度更多，不同分子之間的實力差異明顯。在目前全球領先的分子中，CS5001的設計有明顯的綜合優勢。
首先，CS5001搭載的是新一代ADC主流的毒素——DNA抑制劑類藥物。
過去，很多ADC藥物採用的毒素是以MMAE為代表的微管蛋白抑制劑。微管蛋白抑制劑雖然毒性較強，但只能針對處於細胞分裂期的腫瘤細胞，而對非分裂和靜態細胞的癌細胞無計可施。更重要的是，由於細胞靶點微管蛋白的豐富性，這些藥物需要以相對較高的濃度內化到細胞的細胞質中，而表達低水平的癌症靶點無法用這種靶向微管蛋白的 ADC 來解決。
在這一邏輯下，以拓撲異構酶Ⅰ抑制劑、PBD（吡咯並苯二氮卓類）等DNA合成抑制劑成了新一代ADC藥物毒素的首選，CS5001採用的正是PBD。
其次，連線子方面，CS5001也做出了創新。
過去，為了避免脫靶毒性，通常採用不可裂解連線子。不過，不可裂解連線子並沒有能夠成功的避免脫靶毒性，反倒降低了部分ADC的可耐受劑量。因此，最新的ADC通常採用迴圈系統中穩定性好且可以精準在腫瘤中裂解的連線子。
CS5001採用專有的腫瘤可切割連線子和吡咯並苯二氮卓類藥物（“PBD”）前藥設計。只有在到達腫瘤後，連線子和前藥才會被裂解以釋放PBD毒素，引起導致癌細胞致命的DNA 交聯。PBD前藥設計可有效減少傳統的遊離的PBD帶來的系統性的毒性問題。
除此之外，CS5001定點偶聯技術也具有優勢。DAR值均一且ADC分子整體穩定性高，治療效果和安全性可預見，有利於實現均質生產和大規模生產。
在越發成為慢性病的血液瘤領域，安全性意味著更大的統治力。因此，後來者要想在ROR1 ADC領域脫穎而出，結構設計必須兼顧療效和安全性。
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主打預期差
一路走來的ROR1 ADC，反映了生物科技產業的發展規律：
在技術大航海時代，許多過去被“忽視”的靶點正在以光速向前發展。從被忽視到價值驗證，這種預期差隨時都在上演。
不僅僅是靶點，biotech也在上演這樣預期差。在行業寒冬中，多數生物科技公司保持著低調和沉默，蟄伏在MNC光芒和熱門BD交易的背後，推動更多研究成果的產出。
就如在ROR1 ADC領域，領銜的公司從之前的MNC變成了如今的基石藥業。在市場傳統認知中，這顯然是未曾預料到的事情。
意料之外，卻是在情理之中。
面對波折，biotech群體最不能缺的就是韌性。基石藥業料想也是如此，它保持了一貫的研發優勢，一直在積極求變，這才有了CS5001的驚豔以及未來更多的可能性。如今，基石藥業2.0的管線主打差異化競爭，PD-1/VEGFA/CTLA4三抗、EGFR/HER3雙抗及ADC、ITGB4 ADC、SSTR2系列管線，自免雙抗管線已經浮出水面。
客觀來看，biotech若想徹底扭轉市場預期，還需要更多時間……但近兩年的轉變，足以進一步告訴市場，對於創新藥行業，我們需要絕對的耐心和信心。
