防走失，電梯直達安全島
報人劉亞東A來源：梅斯醫學
作者：木白
在我們的日常生活中，常聽到一句話：“有壓力，才有動力。”彷彿壓力成了一種正面的驅動力，是成功人士的標配，是進步的燃料。但現實卻並不總是這樣。在這個節奏快得像開了倍速播放的社會里，壓力已經不是“可控刺激”，而更像是無孔不入的“慢性毒素”——它來自工作、學業、家庭、人際。
中山大學腫瘤防治中心的研究團隊近日發表於Nature Cell Biology的研究[1]把這種“毒性”刻畫得觸目驚心：持續的疼痛感、束縛刺激或慢性不可預測的應激，都會啟用交感神經，釋放去甲腎上腺素（NA），進而壓低RNA去甲基化酶Alkbh5的表達，讓胰腺癌細胞的m⁶A修飾水平迅速上升。這些被重新標記的RNA又被癌細胞裝進外泌體輸送給周圍神經，反過來促進神經生長，為腫瘤擴張“鋪路搭橋”。壓力，不僅沒讓我們更強，反而在某些情況下，正在“幫”癌症變得更兇。
壓力來襲，胰腺癌也“瘋狂”
結果，三條路徑指向同一個結局——病程顯著加快：癌前病變和總體腫瘤負荷增多，Ki-67顯示增殖活躍；腫瘤周圍的交感神經（TH⁺）和感覺神經（Trpv1⁺）纖維也明顯“擴容”，提示神經重塑與腫瘤生長相互呼應。
壓力如何一步步“關掉”抑癌基因？
事實上，早有研究提示，壓力可能透過兩條通路影響癌症的進展：一是下丘腦–垂體–腎上腺軸（HPA軸），二是交感神經系統。但到底誰才是“主謀”？
一開始，研究人員把懷疑的目光投向了HPA軸。他們推測，是壓力讓小鼠分泌了大量應激激素，比如皮質酮，從而壓制了腫瘤抑制因子Alkbh5的表達，進而推動了胰腺癌的進展。為了驗證這個假設，研究人員切除了小鼠的腎上腺，阻斷皮質酮的產生。
結果卻出人意料：即使沒有了皮質酮，腫瘤依然瘋狂生長，Alkbh5的表達也並未恢復。這說明，幕後真正“操縱”癌症進展的，並不是HPA軸這一路。
這一發現讓研究者逐漸釐清了真相：原來，是壓力激活了交感神經系統，釋放NA，從而壓制了Alkbh5，為胰腺癌的擴張“添柴加火”。
而如果讓小鼠“強行”過表達Alkbh5，就可以逆轉NA帶來的促癌效應。也就是說，Alkbh5 是連線壓力與癌症的關鍵節點。
那麼，NA是透過什麼機制讓Alkbh5 被“封口”的呢？
研究進一步揭示，在NA大量釋放的情況下，它會與胰腺癌細胞表面的β2腎上腺素受體（ADRB2）結合，啟動一系列訊號轉導反應。這條通路最終會導致組蛋白H3第27位賴氨酸的乙醯化水平（H3K27ac）下降，使Alkbh5基因所在的染色質區域變得更緻密、不易被轉錄，從而抑制其表達。
EVs“斷供”，腫瘤“乖了”
看來，RNA去甲基化酶ALKBH5在胰腺癌中扮演著“剎車”角色。一旦這把“剎車”失靈，腫瘤便會加速生長，並主動招募交感與感覺神經進入腫瘤組織。被招來的神經進一步分泌訊號分子，反過來刺激腫瘤細胞活性，形成惡性迴圈。動物實驗與患者樣本的資料也顯示：ALKBH5水平越低，神經浸潤越嚴重，患者生存期也越短。
而這一失衡往往始於精神壓力。壓力導致NA升高，而NA會顯著抑制ALKBH5表達，進而提高胰腺癌細胞RNA的m6A修飾水平。這種表觀遺傳變化可同時啟用多條促癌通路，使癌細胞增殖、遷移能力飆升，並更易與周圍神經系統互作。
更深入的實驗發現，外泌體（EVs）是腫瘤和神經對話的關鍵“信使”。缺少ALKBH5的胰腺癌細胞釋放的EVs具備強大的促軸突生長能力，而正常細胞的EVs則無此效應。雙敲除實驗（同時敲除Alkbh5和EVs分泌必需基因Rab27a）進一步證明：如果EVs“出不去”，神經纖維增長、神經浸潤以及腫瘤擴張都會同步減弱。這也意味著，ALKBH5缺失引發的神經生長和腫瘤進展依賴於Rab27a介導的EVs釋放。
從核心機制上來說，在精神壓力驅動下，NA透過抑制ALKBH5降低RNA去甲基化，從而改變腫瘤細胞分泌EVs的組成。這些EVs被神經細胞攝取後，透過m6A修飾的RNA片段“吸附”miRNA，解除其對神經生長相關基因的抑制，促進神經纖維向腫瘤組織生長。神經的異常浸潤不僅為腫瘤提供更多生長訊號，也透過持續的神經–腫瘤互作，進一步加速胰腺癌的惡性進展。
抗癌新拼圖：
菌群、情緒與飲食，缺一不可
當然，壓力並不只在“神經–腫瘤”之間架橋。事實上，它對機體的影響遠比想象中更廣、更深。除了神經系統，壓力也會擾亂與免疫、代謝密切相關的腸道微生態。而就在另一項發表於Nature子刊Signal Transduction and Targeted Therapy的研究[2]中，來自大連醫科大學的研究團隊發現，精神壓力同樣能透過破壞腸道菌群，間接推動腫瘤的發生與惡化。
具體來說，精神壓力會打亂腸道微生態，特別是讓本應“坐鎮守護”的益生菌——嗜黏蛋白阿克曼菌（簡稱Akk）顯著減少。隨著這些關鍵菌群的衰退，腸道中具有抗炎和調節作用的短鏈脂肪酸——丁酸的水平也隨之下降。這一連鎖反應，會促使乳腺癌細胞逐步轉向更具侵襲性、更難治療的癌症“乾性”，為腫瘤的發生、轉移、耐藥乃至復發埋下隱患。
研究團隊早在數年前就注意到，心理壓力能夠顯著增強乳腺癌細胞的“乾性”，也就是讓癌細胞更容易自我更新、更具遷移能力，甚至對治療產生耐藥，成為促使腫瘤復發和惡化的“內因”之一。雖然這一發現引發了學界廣泛關注，但其中的關鍵問題始終懸而未解：壓力究竟是如何一步步作用於癌細胞的？中間是否存在某種“信使”或“通道”？
隨著對腸道微生態研究的深入，越來越多的證據將壓力、腸道菌群與腫瘤聯絡在了一起。一方面，心理應激會啟用神經—內分泌軸，進而改變腸道菌群結構；另一方面，腸道菌群的失衡與腫瘤乾性之間也被屢屢觀察到相關性。這一切提示研究團隊，連線心理狀態與腫瘤惡化的“橋樑”，可能就藏在腸道里。
這意味著，沒有腸道菌群的參與，壓力幾乎無法真正“撬動”乳腺癌的進展。
找到了橋樑，接下來就是鎖定“關鍵角色”。研究人員隨即將目光轉向腸道菌群中是否存在某些關鍵“節點”——也就是對壓力變化高度敏感，同時又可能影響腫瘤行為的核心菌屬。
Akk菌其實在近年來的代謝研究中已小有名氣，它與宿主的炎症調節、代謝平衡密切相關。
但Akk菌究竟是如何發揮作用的呢？研究進一步聚焦了腸道菌群對宿主代謝的影響。分析顯示，慢性壓力會顯著降低糞便、血清和腫瘤組織中的丁酸水平，而Akk菌補充則能部分恢復糞便中的丁酸含量。不過，Akk菌本身並不直接合成丁酸，它的主要產物是乙酸和丙酸。那麼，丁酸究竟從何而來？
而謎底在於“生態協作”。Akk菌能顯著提升其他產丁酸菌的數量，比如Anaerostipes hadrus、Clostridium butyricum和Roseburia inulinivorans，從而透過“招賢納士”的方式間接提高了丁酸的合成水平。
也就是說，哪怕只是調整飲食結構，都可能在一定程度上逆轉壓力帶來的腫瘤進展風險。
那麼，丁酸是如何從分子層面完成“抗癌任務”的呢？研究揭示，它透過抑制組蛋白去乙醯化酶（HDACs）這一關鍵調控通路，上調了RNA結合蛋白ZFP36的表達。而ZFP36進一步靶向降解Wnt/β-catenin通路的核心調控分子LRP5的mRNA，從而“掐斷”了維持乾性的訊號路徑。
總的來說，這項研究為腫瘤管理提供了新的啟發：治療癌症不僅是“幹掉腫瘤”那麼簡單，或許也該從“安撫腸道”與“疏解心理”開始。
生活就像一場馬拉松，我們總是在快節奏中前行。但別忘了，壓力就像那個偷偷藏在鞋裡的小石子，剛開始可能只是有點不舒服，久了卻可能磨出水泡，甚至讓人跑不動。是時候放慢腳步，給自己解解壓了。也許只是午後的那杯茶，窗外的那陣風，或者是放下手機的那幾分鐘。讓身體和心靈都停下來歇歇。
仍需指出的是，這兩項研究主要基於動物模型，在人類中的普適性仍需進一步驗證。
[1]hen, Z., Zhou, Y., Xue, C.et al. Psychological stress-induced ALKBH5 deficiency promotes tumour innervation and pancreatic cancer via extracellular vesicle transfer of RNA. Nat Cell Biol27, 1035–1047 (2025). https://doi.org/10.1038/s41556-025-01667-0
[2]Cui, B., Luo, H., He, B.et al. Gut dysbiosis conveys psychological stress to activate LRP5/β-catenin pathway promoting cancer stemness. Sig Transduct Target Ther10, 79 (2025). https://doi.org/10.1038/s41392-025-02159-1