“黑框警告”塵埃落定1年後，T細胞療法Biotech如何突破瓶頸？
FDA於去年要求所有CAR-T產品更新黑框警告“繼發性T細胞惡性腫瘤風險增加”，並建議使用者終身隨訪（life-long）繼發性T細胞腫瘤的潛在發展情況。究其本質，是對於自體CAR-T療法潛在安全性問題的擔憂。而同樣是創新型T細胞療法，Estrella的ARTEMIS®首發管線EB103如何能從根本上解決安全性問題？
Estrella Immunopharma, Inc. （納斯達克程式碼：ESLA）是一家致力於開發更安全、更有效的新一代T細胞療法，用於治療癌症和自身免疫性疾病的生物製藥公司。其從母公司Eureka Therapeutics Inc．授權獲得CD19 ARTEMIS® T細胞療法的第3代技術，可提高回輸後T細胞在病人體內的腫瘤浸潤性、擴增性和永續性。ARTEMIS®（Antibody Redirected T Cells with Endogenous Modular Immune Signaling），是一款獨創的利用T細胞內源性受體調控機制的細胞受體技術平臺，可避免治療中嚴重細胞因子風暴（CRS）和神經毒性（ICANS）。
Estrella的ARTEMIS®T細胞療法以“零嚴重毒副作用”顛覆傳統CAR-T，在臨床試驗中可覆蓋中樞神經系統淋巴瘤等高風險患者群體，推動社群醫院治療的可及性，憑藉安全性優勢向血液腫瘤的廣闊藍海延伸。
2025年2月21日，Estrella宣佈其首發管線“CD19重定向ARTEMIS®T細胞療法”EB103已成功完成STARLIGHT-1 I/II期臨床試驗的首個劑量組（250萬EB103 ARTEMIS®T細胞/每公斤體重）。在審查安全性和療效資料後，資料與安全監測委員會（DSMB）已批准啟動第二個更高劑量組，該組療法將按患者每公斤體重，給予500萬個靶向CD19受體陽性的EB103 ARTEMIS®T細胞。
值得關注的是，2018年起，EB103就已在華中醫科大學同濟醫學院附屬協和醫院、西安交通大學第一附屬醫院等國內大型三甲醫院開展過針對淋巴瘤和白血病的IIT臨床研究，ARTEMIS T細胞在回輸病人後展現了非常好的耐受和穩定的安全性，以及與CAR-T相當的治療效果。
“作為業內人士，我們要客觀看待CAR-T療效與風險的平衡，不能忽視任何一端，尤其是對於淋巴瘤末期患者達到80%～90%的有效性。”Eureka＆Estrella創始人兼CEO劉誠博士提到，“從研發者的角度，我們需要思考的是如何用技術突破降低安全風險，同時保證產品療效、進一步開啟應用場景和適應症市場。這也是Estrella和Eureka一直堅持做的事情。”
從打破CAR-T安全性瓶頸的ARTEMIS®平臺，到EB103血液瘤管線“零嚴重毒性”的臨床突破，再到更廣的總體可觸達市場，Estrella正重新定義細胞治療的邊界。動脈網對話Eureka＆Estrella創始人劉誠博士，請他分享了新型T細胞療法的研發與思考，以及細胞與基因治療的未來。訪談內容經編輯，以饗讀者。
劉誠博士是Eureka Therapeutics 和Estrella Immunopharma的創始人兼執行長，深耕新藥研發逾20年。創立優瑞科前，他曾任Chiron（現諾華子公司）抗體藥物研發首席科學家。其科研成就包括：500餘項全球專利、40餘篇《科學》《自然》等頂刊論文，並主編《單克隆抗體生物仿製藥開發指南》。作為多款首創癌症療法發明者，他主導開發了靶向CSF1（骨轉移）、BCMA/GPRC5D（多發性骨髓瘤）、CD19（血液瘤）、AFP/GPC3（肝癌）的臨床階段藥物。劉博士持有北京大學細胞生物學與遺傳學學士學位、加州大學伯克利分校分子細胞生物學博士學位，2007年因推動人類健康獲美國國會特別表彰。
01
如何理解ARTEMIS®T細胞療法？從“油門失控”到“智慧剎車”
動脈網：從抗體發現到T細胞療法，您與Eureka、Estrella經歷了怎樣的探索歷程？
劉誠：與CAR-T的淵源最早可以追溯到2014年前後，與MSKCC的Renier Brentjens實驗室的一次合作。彼時，Renier Brentjens創立的Juno Therapeutics（2018年Celgene以90億美元收購）才剛剛起步。我們在合作中看到，靶向CD19 CAR-T療效非常出眾，達到了過去根本無法想象的緩解率，但也面臨著細胞因子風暴、T細胞枯竭等一系列問題。
經過研究與分析，我們團隊認為，T細胞療法可以做到既不喪失療效，又大大降低細胞因子風暴風險。利用Eureka針對腫瘤細胞胞內抗原的全人源抗體篩選技術平臺E-ALPHA®，推出全新的ARTEMIS®技術——把E-ALPHA®篩選出的全人源抗體“嫁接”到T細胞受體的骨架上，進而利用T細胞本身的資訊通路和管控機制，來啟用T細胞。
具體來說，ARTEMIS®技術平臺包含抗體T細胞受體（Antibody-T-Cell Receptor, AbTCR）和共刺激分子（Co-Stimulatory Molecule）。核心組分AbTCR包括源於E-ALPHA®平臺的抗體Fab片段的靶點結合域和來自人源γ/δ TCR的效應域。共刺激分子則包括來源E-ALPHA®平臺單鏈抗體的靶點結合域和來自人源共刺激受體的共刺激域。
動脈網：如何理解ARTEMIS®T細胞療法的技術路徑？
劉誠：用一個簡單的比喻來理解——燃油車和電車。已獲批上市的CAR-T療法比作燃油車。它有很好的制動效率，也就是極佳的臨床療效。但它也會排放汙染環境的尾氣，即廣為詬病的細胞因子釋放綜合徵（CRS）和神經毒性相關綜合徵。ARTEMIS®T細胞療法可以比作電車，採用全新的制動機制，保證效率（療效）的同時能做到不排尾氣，大幅提升產品的安全性。
過往CAR-T結構主要是一個單鏈抗體、一個共刺激因子及一個CD3 ζ 肽鏈，以誘導、啟用T細胞實現腫瘤殺傷。但人造分子存在一定的缺陷，只有“油門”沒有“剎車”，T細胞一旦啟用就無法關閉或停止，進而引起後續多類免疫反應、細胞因子風暴，甚至危及生命。
ARTEMIS®技術的顛覆性在給車子裝上“剎車”，形成“油門”與“剎車”的相互制衡，讓T細胞啟用更有可控性，實現產品的安全性、穩定性。也就是前面提到的：將識別靶點功能的抗體嫁接到T細胞受體骨架，利用原生的T細胞受體機制，實現T細胞的活化增殖或抑制調控。
02
EB103 T細胞療法如何解決痛點及拓展總體可觸達市場？
動脈網：作為ARTEMIS®T細胞療法的首條血液瘤管線，EB103有哪些差異化優勢？
劉誠：首先我們要明確，ARTEMIS®在臨床試驗、IIT試驗以及臨床前實驗都觀察到同類更佳的安全性和有效性。這是Estrella底氣的來源和前提。我們的目標是不僅可以匹敵，甚至超越現有商業化階段 CAR-T 療法療效，同時解決CAR-T現存的安全性問題。
第一，同為靶向CD19的T細胞療法，EB103可覆蓋更廣泛的患者群體，包括過往獲批上市CAR-T產品中未包含的高風險患者、高級別基因分型患者。比如，FDA已批准上市的三款治療淋巴瘤的CD19 CAR-T中均有相關警告，避免用於存在中樞神經侵犯的淋巴瘤患者。因為在中樞神經系統的淋巴瘤中發生細胞因子風暴，危及生命的可能性很大。所以不管是原發性還是轉移性，中樞神經侵犯淋巴瘤患者都無法獲得CAR-T治療。
而EB103在美國臨床I期試驗（STARLIGHT-1）中明確標註，可以接受中樞神經侵犯淋巴瘤患者作為治療物件。I/II期臨床試驗中，首例接受治療患者就確診為3A級高危3B症狀濾泡性淋巴瘤，曾經歷了三次復發，經過多次治療無效後，在加州大學戴維斯分校綜合癌症中心入組參與了我們的臨床試驗。在接受EB103輸注一個月後，達到了完全緩解，所有腫瘤靶病灶消失，不再有可檢測到的任何病症或其他腫瘤跡象，且未觀察到與治療相關的嚴重不良事件（SAEs）。
第二，基於出色的安全性，EB103正式I期臨床試驗獲批了兩個劑量組，包含500萬 ARTEMIS®T細胞每公斤體重的高劑量組。第一劑量組和其他獲批的CAR-T臨床一樣，是每公斤體重250萬ARTEMIS®T細胞。此劑量組的臨床療效和安全性完全達到了預期，我們即將開啟高劑量組臨床，觀察是否能進一步提高療效。
第三，我們希望解決傳統CAR-T的侷限性，開拓更廣泛的應用場景，實現擴大至社群醫院的患者可及性。約有10%接受CAR-T治療的患者會引起比較嚴重的細胞因子風暴，因此要求CAR-T治療需要在擁有急診室、ICU、具有較高救治水平的中心城市醫院和大型醫療中心進行。美國醫院協會資料指出，全美61202家醫院中，僅有5%可實施CAR-T治療。隨著ARTEMIS®安全性在臨床上進一步驗證，我們T細胞療法的應用場景將從中心城市拓展到衛星城市、社群醫院，可觸達的病人範圍會大大拓寬，早日惠及更多患者。
03
安全性突破即驅動臨床加速、放大成本優勢
動脈網：從藥物經濟學角度來看，成本問題可能在社群推廣、患者觸達中起到關鍵作用。ARTEMIS®T細胞療法如何面對這一問題？
劉誠：實際上，CAR-T的治療成本分為兩部分，一部分是產品本身的成本，比如Kymriah諾華定價為47.5萬美元、Yescarta定價為37.3萬美元。產品定價一部分成本來自人工，封閉的自動化裝置的引入可以有效降低成本。我們也在探索ARTEMIS®技術對生產成本的降低，並將在未來引入封閉自動化裝置等成本降低的方案。
另一部分是CAR-T治療相關的併發症治療成本，也可以理解為維持治療所需的相關費用。這部分支出常常被市場所忽略。例如，如果出現細胞因子釋放綜合徵（CRS），需要應用到特異性細胞因子拮抗劑、糖皮質激素等一系列藥物，以緩解臨床症狀。Kymriah對於細胞因子釋放綜合徵處理方案已經達到了五線。僅藥物的持續使用就是一筆巨大的支出，還沒算上“天價”的急診室、ICU、生命維持費用。從這個層面上來看，ARTEMIS®降低細胞因子風暴的風險、提升安全性，實際上大大下調了細胞治療的隱含成本。
動脈網：市場教育和臨床醫生接納度上，細胞療法面臨著怎樣的現狀？
劉誠：臨床醫生在做IIT試驗或臨床試驗的時候，第一個提的問題是安不安全。所以在我們的實踐中，一聽說ARTEMIS®很安全，醫生會更願意參與到臨床之中。產品越安全，醫生和患者的心理負擔就越輕。在早期IIT階段，臨床醫生接觸到我們的產品，一方面非常興奮，療效很好、病人真的能獲益。另一方面他們會說，每做一個病人輸注，頭一兩個星期（細胞因子風暴關鍵觀察期為輸注後10天）每天晚上都提心吊膽，生怕病人出事。所以，安全性就是一線臨床最先關注到的點。
動脈網：EB103的臨床推進計劃如何？為什麼會佈局未有獲批產品的雙靶點T細胞療法EB104（CD19/CD22）？
劉誠：我們預計EB103很有希望在2025年夏天完成臨床I期試驗，年內進入II期臨床，已經是很快的推進速度了。另外，EB104雙靶點產品想解決的是，單一靶點產品治療後，部分患者治療失效或復發的問題，實際上是比目前T細胞療法更後續的手段，起“預備隊”作用。Estrella當前首要目標是全力以赴地把EB103推向市場，以非常開放的態度面對BD和後續商業化，也歡迎各種形式的合作與共同推進。
動脈網：您如何看待細胞與基因治療的未來？
劉誠：我最早事業的起步是做抗體治療，當前的細胞治療相當於當年抗體藥發展的第一步，它們的發展路徑存在一定的相似性：抗體藥最早的突破也在血液疾病，歷經10年的發展才在乳腺癌實體瘤裡取得進展，才有當下應用到自身免疫性疾病、感染性疾病之中。目前，細胞治療處在驗證療效、拓展適應症的階段。我認為其在實體瘤的突破可能就在未來的2～3年，會迎來整個賽道一輪新的熱潮。
現在行業認知中，細胞治療的瓶頸是價格、個性化治療，這說明技術還沒迎來真正的底層突破，關鍵市場還沒有被開啟。一旦底層邏輯跑通、療效被證明、安全性得到確認，成本和價格一定會打下來，場景和適應症一定會開啟。正如我們在21世紀初所見證的，從計算中心邁向個人電腦、邁向移動網際網路的爆炸式發展。
回到Eureka和Estrella上，創立Biotech的初衷是做一個藥、一種治療方案，但不是終極目標。研發、產品、臨床，到後續商業化合作、BD、聯用療法探索，都是我們向“治癒腫瘤”這個終極目標一步步前進。目標是不變的，路徑是多種多樣的，重要的是永遠前進。
04
Estrella美國臨床試驗表現及中國IIT資料如何助力？
動脈網：EB103在美國臨床以及中國IIT資料上表現如何？在FDA後續審批中，是否有快速通道/特殊審評的可能性？
EB103中國IIT資料：
一項發表於2022年Journal of Cancer Research and Clinical Oncology資料顯示，12例接受治療的患者中，有6例（50%）獲得完全緩解（CR），4例（33%）獲得部分緩解（PR），最佳客觀緩解率（ORR）為83%。CRs具有永續性，包括2例持續22.7個月和23.2個月。EB103耐受性、安全性良好，沒有患者經歷過嚴重的（≥3級）細胞因子釋放綜合徵（CRS），只有1例患者經歷了免疫效應細胞相關神經毒性綜合徵（ICANS）。即使在ET019003（即EB103）T細胞明顯擴增的患者中，也沒有發現細胞因子水平的顯著升高。
另一項發表於Journal of Hematology & Oncology 的IIT資料顯示：首次人體試驗中，8例復發或難治性DLBCL患者接受治療。結果顯示，與人抗CD19抗體（ET190L1）CAR-T相比，ET190L1-AbTCR-T細胞（即EB103）產生的細胞因子較少，但保留了與之相當的抗腫瘤效力。安全性方面，輸注後血清細胞因子的升高適中，3例（37.5%）患者中觀察到1級CRS，在1例（12.5%）患者中發現了3級ICANS。中位隨訪34個月後，7例（87.5%）患者獲得了臨床緩解，6例（75%）獲得了完全緩解（CR）。EB103顯示出顯著的體內擴增，並在50%的患者中在12個月時持續存在，3年時的OS、PFS和DOR分別為75.0%、62.5%和71.4%。其中，1例原發性中樞神經系統淋巴瘤患者沒有發生CRS或ICANS，並在輸注後持續了超過3年的CR，且在腦脊液中可檢測到EB103 T細胞。
劉誠：目前為止，EB103在美國的臨床表現非常好，I期治療的病人達到100%反應率，就是所有接受治療的病人都有療效。同時在安全性上完全印證了當年中國IIT試驗的結果，提供了低毒性、高安全性、持久的療效。
我尤其想強調，中國IIT試驗及其結果極大助力了FDA對於EB103的審評。一方面是讓ARTEMIS®T細胞真正落地臨床，不只是一種學術或者實驗室裡的可能性。正因為擁有中國20例病例的人體臨床資料，我們在FDA的IND申請非常順利，可以稱得上是“超級加速”，不到30天就通過了IND批件。
另一方面的意外之喜是，充分的人體臨床資料，使得FDA對EB103臨床I期要求的病例數量大大降低，同時還助力了EB103後續批准高劑量組的臨床I期試驗。這在黑框警告、監管嚴格的細胞療法臨床中算是難得一見。
關於Eureka Therapeutics, Inc.
2006年，Eureka在美國舊金山灣區成立；其核心技術圍繞其專有的ARTEMIS®細胞受體平臺和E-ALPHA®全人源抗體篩選技術平臺，並致力於研發創新型T細胞免疫療法，用於治療多種實體腫瘤，並且基於自身技術平臺佈局了多條產品管線：其中實體瘤管線，有2條在美國進入臨床I/II期。
成立至今，Eureka憑藉其技術平臺和臨床發展，陸續完成了2100萬美元C輪、6000萬美元D輪和4500萬美元E輪融資。
關於Estrella Immunopharma, Inc.
2022年，Estrella作為Eureka的控股子公司成立，聚焦發展血液系統惡性腫瘤方向的ARTEMIS® T細胞療法，核心管線包括靶向CD19的EB103、同時靶向CD19/CD22的EB104。2023年9月，Estrella在納斯達克上市。
2024年7月，Estrella宣佈其首發管線EB103針對復發/難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的I/II期臨床試驗（STARLIGHT-1）在加州大學戴維斯分校綜合癌症中心完成了首例患者給藥 同年9月，該患者在輸注一個月後已達到完全緩解（CR）。2025年，公司進一步宣佈， STARLIGHT-1試驗完成首個劑量組給藥並獲准啟動更高劑量組。
*封面圖片來源：123rf
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