朱耀
復旦大學附屬腫瘤醫院主任醫師、泌尿外科行政副主任、泌尿外科浦東院區負責人
前列腺癌是近10年來中國發病率增長最快的男性惡性腫瘤，在上海浦東新區已經躍居男性第三常見惡性腫瘤。然而，與歐美髮達國家常見的前列腺癌型別不同，我國的前列腺癌往往並非規律體檢發現，診斷時分期偏晚、轉移風險高、治療效果差。回顧2023年前列腺癌的最新進展，針對國人前列腺癌的特點，羅列以下幾個要點：
不斷最佳化改進的新型影像技術
以往前列腺癌的診斷依賴於磁共振和骨掃描等常規影像，這些檢查手段開展廣泛、價格便宜。近年來兩方面的主要進步，一是前列腺影像報告和資料系統（PIRADS）在磁共振影像報告中的應用逐步增加，使得前列腺癌的早期診斷和靶向穿刺準確率有了顯著提升。PIRADS評分是影像專家和泌尿外科專家溝通的重要橋樑，該評分為4-5分的前列腺病變，推薦進行前列腺穿刺，前列腺癌的風險偏高。
第二方面是前列腺特異膜抗原（PSMA）影像檢查的推廣，PSMA PET/CT是針對前列腺癌復發、轉移的精準檢查手段，近年來作為推薦方案寫入國內外指南，其能夠發現常規影像難以發現的毫米級轉移灶，有助於糾正分期錯誤、避免治療不足的情況。當然，這兩方面的改進，仍然侷限於比較大的醫療中心，需要經驗和不斷臨床反饋來改進判讀準確率、降低假陽性機率。
基因檢測和精準治療的清晰化
前列腺癌的基因檢測經過前兩年的熱潮後逐步冷卻，但是診治路徑卻更為清晰。首先是針對前列腺癌特異基因突變的價值進行分層，最具價值的有BRCA1/2基因和MMR基因異常，這兩類基因的存在具有明顯的預後和治療價值，而且透過靶向治療能夠顯著延緩疾病進展，因此推薦在高危或轉移患者中儘早開展檢測、提供更好的早期干預機會；其次是DNA修復基因異常，這類基因的靶向治療獲益略高於常規治療，考慮到基因集的混雜性，臨床診療中仍然需要評估靶向治療和常規治療的獲益風險比；最後是處於探索階段的眾多基因異常，這類基因的靶向治療藥物往往處在初步階段，最好在臨床研究的框架下開展。所以簡單肯定或否定基因檢測，可能都是霧裡看花，後續更多的臨床研究會不斷增加“高價值”基因的種類，為患者帶來更多獲益。
聯合治療突破常規治療方案的瓶頸
今年EMBARK研究報導了，加用新型內分泌治療能夠顯著延緩區域性治療後複發性前列腺癌的轉移風險。至此，指南中聯合新型內分泌治療的推薦，逐步從晚期前列腺癌延伸至區域性治療後複發性病例。這種“強化治療越早用越好”的理念，雖然臨床證據充足，但在實際中應用並不多。
一方面常規治療的初期PSA降低也挺好，第二方面患者和醫生可能都擔心聯合新型藥物長期治療的副作用。解決這些顧慮的回答是明確的：一方面聯合治療的獲益在於遠期生存率，腫瘤治療作為一條單行道，錯失早期聯合治療的遺憾無法彌補；第二方面，根據患者的併發病和身體情況，合理選擇聯合治療模式（藥物種類、時機、時長），也能夠顯著降低不良反應。
新型治療手段初露曙光
前列腺癌的核素治療呈現出如火如荼的熱度，Lu-177 PSMA核素治療在三期隨機對照研究中證實顯著改善晚期三線前列腺癌患者的生存期，今年也有治療前移後Lu-177 PSMA核素治療提升治療獲益的初步報道，可以預見未來3年更多的核素治療手段會在前列腺癌的不同階段加以應用。
更為期待的是，核素治療作為一種“液體放療”，很可能複製前列腺癌放療成功的組合案例，比如放療聯合新型內分泌治療藥物、放療聯合免疫治療，這些都可以複製到核素聯合治療的情景下、推廣到轉移性前列腺癌，有可能為前列腺癌治療開闢除了新型內分泌、紫杉醇化療以外的另一片天地。
免疫治療的黑暗中摸索
今年報道了眾多免疫治療在前列腺癌中失敗的三期臨床研究，基於PD-1/L1軸的藥物並沒有改善晚期前列腺癌的整體生存率。目前指南推薦的前列腺癌免疫治療指徵也僅僅限於MMR基因異常或TMB較高的患者群體。雖然我們多次看到免疫治療在I/II期臨床研究有效、III期研究失敗的案例，但是今年還是有幾項研究值得關注，包括針對B7-H3、STEAP1、CXCR2新靶點的初步研究顯示陽性結果，以及激酶抑制劑聯合免疫的三期研究提示延緩疾病進展。這些資料顯示，前列腺癌仍然有未經挖掘的靶點和未精準定義的治療獲益人群。隨著藥物研發能力的巨大飛躍，這些鄰域的臨床研究未來值得關注。
前列腺癌為什麼“不可治癒”
很遺憾，高危和轉移性前列腺癌的治療過程中，“反反覆覆”是常態，患者和家人的心情也隨之起起伏伏。定期規律的PSA體檢，仍然是發現早期前列腺癌、選擇合適治療手段的最佳方案，也是治癒率最高的方式。很可惜，能夠因為PSA篩查發現前列腺癌的患者在我門診不到1/4，對於大部分的患者而言，前列腺癌的治療仍然是一條漫漫長征路。在治療過程中需要有三個錦囊幫助我們更好地做選擇：
(1) 醫患共同商議的治療決策：可以看到，從PSA升高開始，我們就面臨要不要穿刺的困難決策。在決策的過程中，瞭解可能的獲益和風險是至關重要的。而破解選擇困難症的要點是合理的風險分層和長遠的獲益風險評估。就PSA升高做不做穿刺為例，如果透過磁共振提示PIRADS是5分，那提示腫瘤風險很高，穿刺就推薦做。此外考慮患者年齡<60歲，如果耽誤腫瘤治療，傷害生命風險很大，也支援去做穿刺做早診。
(2) 謹慎思考“姑且信之”：英文中有個詞語“the benefit of the doubt”（姑且信之）很好的描述了我們醫生看起來不可思議的治療選擇。由於前列腺癌治療的困難，患者和家屬會更傾向於相信一些符合“常理”、但不遵循治療指南的“新方案”，而腫瘤治療中比比皆是的“選擇偏移”又更加重了這樣的“姑且信之”。要知道，只有活下來的患者，才能訴說他的“成功經驗”，而很多同樣選擇的患者都已經不幸離開。因此，對於治療指南多一些理解，對道聽途說多一些思考，是避免“姑且信之”的法寶。
(3) 合理看待治療的“幸運”：腫瘤治療中往往存在目標和結局的不一致，不盡如人意的治療令人遺憾、懊惱，大家都期待能夠有“運氣”的加成。
在我看來，規範治療能決定疾病治療的上限嗎？很可能是不能。規範治療實際上決定的是疾病治療的下限，只有下限夠高，上面“運氣”有加成，才能有更好的結果。而治療中的“運氣”，很可能是目前醫學研究沒有辦法揭示的迷團。就像MMR基因異常患者用免疫治療的奇效，如果掩蓋MMR基因異常的醫學依據，就變成了大家看到的“運氣好”的前列腺癌患者用免疫治療的神奇。
可以看到，2023年前列腺癌既有充滿希望的進展、也有值得思考的難題，追求更好的選擇需要多個方面共同努力，去把握當下、也面向未來。