腫瘤治療常常是道高一尺，魔高一丈，道再高一尺的過程。
乳腺癌的治療是典型的例子。例如，對於激素受體陽性乳腺癌，一開始內分泌藥物是主流治療方式，但有些腫瘤細胞為了生存激活了CDK4/6通路，引發了耐藥性。於是，針對性的CDK4/6抑制劑應運而生，成就了百億美元市場。
但遺憾的是，CDK4/6抑制劑也不能規避耐藥性問題，可能會啟用PI3K-AKT-mTOR通路等問題，導致患者疾病再次進展。這也註定了醫學界的“魔法”需要繼續升級。
在這個迴圈的過程中，曾經被視為絕症的乳腺癌患者生存週期得以延長，生活質量得到提高。當然，相應藥物的商業價值也會逐步釋放。
去年獲批的AKT抑制劑Truqap看起來又是這樣一個例子。在去年11月底獲批後，Truqap今年第三季度銷售額達到1.25億美元，前三季度累計銷售額為2.67億美元。
按照這個趨勢，Truqap全年銷售額有望突破4億美元，相比於曾經的明星PI3Kα抑制劑似乎更加亮眼。
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誕生大藥的土壤
乳腺癌領域誕生重磅炸彈藥物並不是新鮮事。畢竟，這裡具備誕生大藥的肥沃土壤。
最為核心的因素是極為龐大的患者群體。乳腺癌是最常見的癌症之一，也是全球癌症相關死亡的主要原因之一。2020年，超過200萬患者被診斷為乳腺癌。在美國，2023年預計將有超過29萬名患者確診。
而其中的重要亞型比例又不低。例如，HR+乳腺癌是最常見的乳腺癌亞型，超過65%的乳腺癌腫瘤被認為是HR+/HER2低表達或陰性。因此，催生了旺盛的用藥需求。
HR+乳腺癌細胞的生長通常由雌激素受體（ER）驅動，針對ER驅動疾病的內分泌療法被廣泛用作晚期乳腺癌的一線治療，目前通常與週期蛋白依賴性激酶（CDK）4/6抑制劑聯合使用。
2023年，CDK4/6抑制劑的整體銷售額超過100億美元，成為乳腺癌治療中最大的品種。當然，這並不是終點，CDK4/6抑制劑患者群體仍會出現耐藥性。因此，治療藥物註定會持續迭代。
針對CDK4/6抑制劑的耐藥問題，藥企主要從兩個思路著手。第一，是對CDK4/6抑制劑進行升級；第二，是針對耐藥性問題進行專門設計。
兩個方向都如火如荼地進行。例如，在耐藥性問題方面，PIK3CA/AKT1/PTEN的改變在乳腺癌中經常發生，影響到多達50%的HR陽性晚期乳腺癌患者，這也自然成為藥企的主攻領域。
AKT抑制劑Truqap，正是在這一邏輯下誕生的黑馬。
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重要訊號通路的關鍵先生
AKT抑制劑Truqap快速放量的邏輯在於，其是重要訊號通路中的關鍵角色。
AKT所在的訊號通路中，共有三個關鍵角色：PI3K、AKT、mTOR。
PI3K是AKT的上游蛋白，磷酸化磷脂醯肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）以產生磷脂醯肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3），並最終導致AKT的啟用。
AKT的啟用過程可以被PTEN抑制：PTEN負向調控PI3K訊號通路，主要透過將PIP3轉化為PIP2。不過，PTEN功能的缺失將導致AKT的過度啟用，引起腫瘤發生。
另外，AKT可啟用下游的效應分子（主要是mTOR蛋白），進而刺激眾多細胞過程，包括腫瘤細胞的代謝生長和增殖、免疫逃逸和血管生成。
2012年、2019年mTOR蛋白、PI3K靶點相繼被攻克，加上2023年AKT靶點也順利成藥，這一關鍵訊號通路得以通關，持續迭代乳腺癌患者的治療方案。
不過，相比於同一訊號通路的前輩，AKT靶點看起來更有優勢。
mTOR抑制劑的痛點是有效性不足。根據其3期臨床資料，全人群ORR只有9.5%，響應率極低。而Truqap針對AKT訊號通路的特定人群，ORR為28.8%，mPFS為7.3個月。
PI3K抑制劑在療效層面並無挑戰。PI3K抑制劑的首個藥物，諾華的Alpelisib，針對PIK3CA突變群體，ORR為26.6%，mPFS為11個月。但PI3K抑制劑的痛點是安全性挑戰。Alpelisib3級以上不良事件率達到76%，較安慰劑組提升了1倍，高血糖問題比較突出。
相比之下，AKT抑制劑的安全性更佳。Truqap註冊臨床的3級以上不良事件率為41.7%，主要以腹瀉、皮疹為主。
正是憑藉綜合優勢，Truqap實現了快速放量。
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未來的變與不變
在Ruqap上市之初，市場對其寄予了較高的期望。有海外分析師認為，Truqap的峰值銷售額可能達到38億美元。
這一樂觀預期是否能夠實現，還有待驗證。在38%的癌症患者中發現了PI3K/AKT/mTOR通路的改變，因此這一預期建立在更廣泛的適應症覆蓋之上。
然而，AKT抑制劑能夠解鎖多少適應症，還需要更多藥企的探索，這一過程並非一帆風順。去年以來，Ruqap在三陰性乳腺癌等適應症領域遭遇了挫折。
但Ruqap的出現，仍然證明了乳腺癌領域治療方式的更迭將誕生更多重磅藥物的事實。Ruqap之後，註定還有更多黑馬藥物誕生。
在乳腺癌領域，無論是HER2陽性還是HR+，甚至是三陰性乳腺癌，臨床需求仍未得到很好的滿足。因此，治療的迭代不會停止。
在HER2陽性乳腺癌領域，以DS8201為代表的ADC藥物，正在引發一場大變局。
在HR+乳腺癌中，我們看到了CDK4/6抑制劑的迭代、二線治療新靶向藥的開發、一線聯用CDK4/6抑制劑，以及更後線ADC藥物的趨勢。
在三陰性乳腺癌中，TROP2靶點的ADC藥物已有產品上市，同時還有多個其他靶點的ADC藥物正在開發中。
未來，乳腺癌治療領域必將更加波瀾壯闊。