武漢協和醫院胡豫等揭示:抑制SIRT5可增強維奈克拉抗白血病效應

急性髓性白血病(AML)是一種由多種致癌因素驅動的遺傳異質性疾病,不同患者可能具有不同的白血病亞克隆,反映出多樣的遺傳背景。代謝重程式設計是針對AML的靶向療法研究的關鍵焦點,尤其是線粒體代謝(Mitochondrial metabolism)的調節。研究表明,線粒體去乙醯化酶(SIRT5)在調節細胞代謝方面起著重要作用,但其在AML腫瘤發生中的具體作用尚未得到充分探討。因此,深入瞭解SIRT5的功能及其潛在的治療價值,對於開發新的治療策略至關重要。
近期,華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院胡豫團隊在《Leukemia》上發表了題為“SIRT5 inhibition impairs mitochondrial metabolism and enhances venetoclax-induced elimination of acute myeloid leukemia cells”的研究文章[1]。研究發現,抑制SIRT5能夠損害線粒體代謝,並增強維奈克拉(VEN)誘導的AML細胞消亡。這一發現為SIRT5靶向藥物的開發及其與代謝抑制劑聯合應用提供了重要的理論基礎。
背景
AML是一種遺傳異質性極高的血液系統惡性腫瘤,各患者間存在多樣的白血病亞克隆,導致精準靶向治療面臨諸多挑戰。近年來,代謝重程式設計,尤其是線粒體氧化磷酸化等代謝途徑,被認為是AML治療的重要突破口。SIRT5作為線粒體內NAD+依賴性去乙醯化酶,能夠調控多種代謝過程,但其在AML發病及耐藥機制中的具體作用尚不明確。已有研究提示,SIRT5透過調控穀氨酸(Glutamate)運代謝影響AML細胞活性,但其關鍵底物和分子機制仍需深入闡明。此外,VEN作為BCL-2抑制劑已被用於AML治療,但耐藥問題依然突出,因此探索聯合代謝靶向策略以提升療效具有重要意義。
主要研究結果
結果1:SIRT5敲低導致HADHA的酶活性下降
透過對MOLM-13細胞進行succinylome分析,83種蛋白質的121個賴氨酸殘基顯示出琥珀醯化(succinylation)水平的顯著增加,且HADHA的酶活性在SIRT5敲低後顯著下降,表明SIRT5透過去succiny化作用增強HADHA的酶活性。
結果2:SIRT5或HADHA的抑制增強了VEN誘導的細胞凋亡(Apoptosis)
研究顯示,抑制SIRT5或HADHA可顯著增強VEN在敏感和抗性細胞系中的細胞凋亡效應。這表明SIRT5與HADHA的結合對VEN的細胞凋亡效果具有重要影響。
結果3:SIRT5敲低結合VEN顯著提高AML小鼠模型的生存率
在AML小鼠模型中,SIRT5敲低與VEN聯合使用導致小鼠生存率顯著延長(P = 0.0021),同時抑制了線粒體代謝。這一結果表明SIRT5的抑制能夠改善AML治療效果。
結果4:SIRT5抑制引發氧化應激,增強VEN的細胞毒性
SIRT5的抑制導致細胞內活性氧(Reactive oxygen species, ROS)和谷胱甘肽(Glutathione, GSH)的顯著變化,表明氧化應激的增加可能是SIRT5抑制增強VEN細胞毒性的機制之一。這一發現為AML的治療提供了新的思路。
結果5:HADHA K644位點突變影響細胞對VEN的敏感性
在缺乏SIRT5抑制的情況下,HADHA-K644R突變細胞對VEN的細胞毒性抵抗力增強,說明HADHA的K644位點在調節VEN誘導的細胞死亡中發揮著重要作用。這提示該位點可能是AML治療的新靶點。
結論
本研究揭示了SIRT5在急性髓系白血病(AML)代謝調控中的重要角色,指出抑制SIRT5可能成為一種有效的治療策略,並與VEN聯合使用能夠增強AML細胞的清除效果
該發現為SIRT5靶向藥物與代謝抑制劑的聯合療法提供了新的臨床應用視角。研究的創新之處在於首次強調了SIRT5在AML細胞代謝中的關鍵作用,為未來開發新的治療方案奠定了基礎。
討論
本研究深入探討了SIRT5在調控急性髓系白血病(AML)細胞代謝中的獨特作用,發現SIRT5主要透過去除HADHA上的琥珀醯化,增強其催化長鏈脂肪酸β-氧化能力,從而維持線粒體代謝穩態。研究者們進一步證實,SIRT5敲降可顯著增加HADHA的琥珀醯化,抑制脂肪酸氧化(Fatty acid oxidation, FAO),導致AML細胞線上粒體功能、TCA迴圈(TCA cycle)以及抗氧化防禦等多個層面發生紊亂。值得關注的是,當SIRT5抑制與VEN聯合時,無論在細胞層面還是動物模型中,均可觀察到AML細胞增殖顯著受抑,細胞凋亡明顯增強,且線粒體形態損傷加重,細胞氧化應激水平升高,GSH消耗加劇,顯示出兩者協同作用帶來的抗白血病效果。
此外,研究還發現,無論是透過基因敲降HADHA還是藥物抑制劑(如曲美他嗪、依託莫昔)干預FAO,均可增強VEN的抗白血病活性,進一步驗證了FAO代謝途徑在AML耐藥機制中的關鍵地位。機制層面,SIRT5抑制不僅影響AML細胞的代謝適應性,還下調了MCL-1的表達,間接克服了部分VEN耐藥的分子基礎。
本研究的創新之處在於揭示了SIRT5-HADHA軸在AML代謝調控及藥物敏感性中的核心作用,並提出透過聯合抑制SIRT5及FAO代謝,能夠有效增強VEN的抗白血病療效。這為代謝依賴型白血病的精準治療提供了全新策略,對推動AML耐藥機制研究及開發新型聯合治療方案具有重要啟示意義。
參考文獻[1] Wang, M., Zhu, R., Small, D., Lin, L., Li, L., Ma, S., Xia, L., Luo, S., He, W., Yu, J., Li, J., Wei, R., Zhang, A., Shi, W., & Hu, Y. (2025). SIRT5 inhibition impairs mitochondrial metabolism and enhances venetoclax-induced elimination of acute myeloid leukemia cells. *Leukemia, 39*(6), 1234–1245. https://doi.org/10.1038/s41375-025-02673-9
編輯:Dakota Z.
注:本文旨在為醫療衛生專業人士傳遞更多醫學資訊前沿,不能以任何方式取代專業的醫療指導,也不應被視為診療建議,本平臺不推薦任何未獲批的藥品/適應證使用。
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