急性髓性白血病（AML）是一種由多種致癌因素驅動的遺傳異質性疾病，不同患者可能具有不同的白血病亞克隆，反映出多樣的遺傳背景。代謝重程式設計是針對AML的靶向療法研究的關鍵焦點，尤其是線粒體代謝（Mitochondrial metabolism）的調節。研究表明，線粒體去乙醯化酶（SIRT5）在調節細胞代謝方面起著重要作用，但其在AML腫瘤發生中的具體作用尚未得到充分探討。因此，深入瞭解SIRT5的功能及其潛在的治療價值，對於開發新的治療策略至關重要。
近期，華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院胡豫等團隊在《Leukemia》上發表了題為“SIRT5 inhibition impairs mitochondrial metabolism and enhances venetoclax-induced elimination of acute myeloid leukemia cells”的研究文章[1]。研究發現，抑制SIRT5能夠損害線粒體代謝，並增強維奈克拉（VEN）誘導的AML細胞消亡。這一發現為SIRT5靶向藥物的開發及其與代謝抑制劑聯合應用提供了重要的理論基礎。
背景
AML是一種遺傳異質性極高的血液系統惡性腫瘤，各患者間存在多樣的白血病亞克隆，導致精準靶向治療面臨諸多挑戰。近年來，代謝重程式設計，尤其是線粒體氧化磷酸化等代謝途徑，被認為是AML治療的重要突破口。SIRT5作為線粒體內NAD+依賴性去乙醯化酶，能夠調控多種代謝過程，但其在AML發病及耐藥機制中的具體作用尚不明確。已有研究提示，SIRT5透過調控穀氨酸（Glutamate）運代謝影響AML細胞活性，但其關鍵底物和分子機制仍需深入闡明。此外，VEN作為BCL-2抑制劑已被用於AML治療，但耐藥問題依然突出，因此探索聯合代謝靶向策略以提升療效具有重要意義。
主要研究結果
結果1：SIRT5敲低導致HADHA的酶活性下降
透過對MOLM-13細胞進行succinylome分析，83種蛋白質的121個賴氨酸殘基顯示出琥珀醯化(succinylation)水平的顯著增加，且HADHA的酶活性在SIRT5敲低後顯著下降，表明SIRT5透過去succiny化作用增強HADHA的酶活性。
結果2：SIRT5或HADHA的抑制增強了VEN誘導的細胞凋亡（Apoptosis）
研究顯示，抑制SIRT5或HADHA可顯著增強VEN在敏感和抗性細胞系中的細胞凋亡效應。這表明SIRT5與HADHA的結合對VEN的細胞凋亡效果具有重要影響。
結果3：SIRT5敲低結合VEN顯著提高AML小鼠模型的生存率
在AML小鼠模型中，SIRT5敲低與VEN聯合使用導致小鼠生存率顯著延長（P = 0.0021），同時抑制了線粒體代謝。這一結果表明SIRT5的抑制能夠改善AML治療效果。
結果4：SIRT5抑制引發氧化應激，增強VEN的細胞毒性
SIRT5的抑制導致細胞內活性氧（Reactive oxygen species, ROS）和谷胱甘肽（Glutathione, GSH）的顯著變化，表明氧化應激的增加可能是SIRT5抑制增強VEN細胞毒性的機制之一。這一發現為AML的治療提供了新的思路。
結果5：HADHA K644位點突變影響細胞對VEN的敏感性
在缺乏SIRT5抑制的情況下，HADHA-K644R突變細胞對VEN的細胞毒性抵抗力增強，說明HADHA的K644位點在調節VEN誘導的細胞死亡中發揮著重要作用。這提示該位點可能是AML治療的新靶點。
結論
本研究揭示了SIRT5在急性髓系白血病（AML）代謝調控中的重要角色，指出抑制SIRT5可能成為一種有效的治療策略，並與VEN聯合使用能夠增強AML細胞的清除效果。
該發現為SIRT5靶向藥物與代謝抑制劑的聯合療法提供了新的臨床應用視角。研究的創新之處在於首次強調了SIRT5在AML細胞代謝中的關鍵作用，為未來開發新的治療方案奠定了基礎。
討論
本研究深入探討了SIRT5在調控急性髓系白血病（AML）細胞代謝中的獨特作用，發現SIRT5主要透過去除HADHA上的琥珀醯化，增強其催化長鏈脂肪酸β-氧化能力，從而維持線粒體代謝穩態。研究者們進一步證實，SIRT5敲降可顯著增加HADHA的琥珀醯化，抑制脂肪酸氧化（Fatty acid oxidation, FAO），導致AML細胞線上粒體功能、TCA迴圈（TCA cycle）以及抗氧化防禦等多個層面發生紊亂。值得關注的是，當SIRT5抑制與VEN聯合時，無論在細胞層面還是動物模型中，均可觀察到AML細胞增殖顯著受抑，細胞凋亡明顯增強，且線粒體形態損傷加重，細胞氧化應激水平升高，GSH消耗加劇，顯示出兩者協同作用帶來的抗白血病效果。
此外，研究還發現，無論是透過基因敲降HADHA還是藥物抑制劑（如曲美他嗪、依託莫昔）干預FAO，均可增強VEN的抗白血病活性，進一步驗證了FAO代謝途徑在AML耐藥機制中的關鍵地位。機制層面，SIRT5抑制不僅影響AML細胞的代謝適應性，還下調了MCL-1的表達，間接克服了部分VEN耐藥的分子基礎。
本研究的創新之處在於揭示了SIRT5-HADHA軸在AML代謝調控及藥物敏感性中的核心作用，並提出透過聯合抑制SIRT5及FAO代謝，能夠有效增強VEN的抗白血病療效。這為代謝依賴型白血病的精準治療提供了全新策略，對推動AML耐藥機制研究及開發新型聯合治療方案具有重要啟示意義。
參考文獻[1] Wang, M., Zhu, R., Small, D., Lin, L., Li, L., Ma, S., Xia, L., Luo, S., He, W., Yu, J., Li, J., Wei, R., Zhang, A., Shi, W., & Hu, Y. (2025). SIRT5 inhibition impairs mitochondrial metabolism and enhances venetoclax-induced elimination of acute myeloid leukemia cells. *Leukemia, 39*(6), 1234–1245. https://doi.org/10.1038/s41375-025-02673-9第一時間掌握血液腫瘤前沿研究與臨床進展