修仙第7篇：限制熱量抗衰老，原來是透過這個代謝物！

2025-05-26 00:13 一節生薑

在“修仙”抗衰的道路上，總有一些令人心動不已的妙法，然而一旦要付諸實踐，卻又讓人難以持之以恆。
比如說限制熱量攝入的飲食方式，也就是常說的管住嘴。
食色性也。透過改變人性來延長壽命並非易事，因為許多人認為生活的樂趣在於享受美食，若連這一點都無法滿足，那麼生活的意義又何在呢？
限制熱量攝入也能減肥。為了迅速實現減肥目標，當前科技已發展到能夠利用藥物手段來抑制食慾的程度。
因此，如果限制熱量攝入確實對抗衰老有益，那麼是否存在一種方法，無需依賴嚴格的自律來控制飲食，而是可以透過藥物手段來實現這一目的呢？
廈門大學林聖彩院士團隊，從參與熱量限制實驗的小鼠血清中發現了一個關鍵的分子——石膽酸，並在實驗動物中驗證了石膽酸延緩衰老、延長壽命的作用

。這個研究結果12月18日發表在《自然》雜誌上。[1]

1
熱量限制能抗衰的證據
限制卡路里能抗衰，這並不是坊間的傳說，而是有一些實驗證據的。
動物實驗的啟示
許多動物實驗為限制卡路里飲食與延長壽命的關係提供了重要線索。早在 1935 年，科學家Clive McCay 就進行了一項實驗，將斷奶兩週後的小白鼠分為兩組，一組小白鼠能夠盡情地攝食，而另一組攝入的卡路里受到限制。結果來自第二組的白鼠比第一組活得更長[2]。後續多種生物的實驗都呈現相同的結果，這不可避免地讓人們推測，同一結果也許適用於人類。
從1989 年開始，美國威斯康星大學的科學家使用恆河猴進行了為期25 年的研究，總共使用了76只猴子，在猴子長到7-14歲之後（相當於人類的21-40歲），分成兩組，對照組可以隨意進食，而卡路里限制組則嚴格控制飲食，每天的熱量攝入減少30%。結果，與卡路里限制組相比，對照組的猴子生病和死亡的風險都增加了3倍。排除掉與衰老無關的死亡事件，卡路里限制可以將恆河猴的預期壽命提高10.7%，從對照組的25.68歲提高到實驗組的28.42歲。[3]
當然，也不是所有的動物實驗都能顯示出熱量限制的效果，比如美國國立衰老研究所於2012年發表的一份研究結果表明，使用120只猴子進行實驗後發現，卡路里限制對衰老並沒有明顯的影響。但是有學者對其結果仔細分析後發現，在這份2012年發表的研究只能夠，猴子是按照比較嚴格的飲食來餵養，所以即便是對照組的猴子，其實已經對熱量攝入有所限制了。所以，學者認為，那個實驗的結果不好，不是限制熱量沒有效果，而是對照組沒選好。
人體研究進展
對減少攝入熱量的人進行的一項研究發現了迄今最有力的證據，表明這種熱量攝入限制可以減緩人的新陳代謝。這一結果讓人們期待低熱量的生活方式或模仿飲食受限的生物效應的療法能夠延長老年人的健康狀態，甚至延長壽命。
  • 在CALERIE長期跟蹤專案中，對218名參與者進行了為期兩年的熱量飲食限制和身體、心理狀態的全面監測。研究結果顯示，參與者普遍減輕了體重，血糖、血脂和血壓水平均有所改善，激素水平趨於穩定，情緒狀態也更加平穩。
  • 儘管受限於研究時長，CALERIE研究目前尚未能提供資料直接證明熱量飲食限制能夠延長參與者的壽命，但研究已明確顯示，熱量飲食限制能夠顯著降低多種與衰老相關的生物標誌物濃度，並減少與衰老相關的基因表達，為熱量飲食限制在延緩衰老方面的潛力提供了有力證據[4]。
目前關於限制熱量飲食對人類壽命延長的臨床證據還相對有限。人體的生理機制比動物更為複雜，且人類的生活方式、環境因素等對壽命的影響也非常大。同時，長期嚴格地限制卡路里攝入在實際操作中也面臨諸多困難，例如可能導致營養不良、影響生活質量等問題。
2
能不能不限制熱量，而透過藥物來達到效果？
CALERIE研究也暴露了“熱量控制”的依從性問題。雖然該研究的目標是將參試者的攝入熱量減少25%，但是實際減少的量只有12%，是預設指標的一半。
所以，如果透過熱量控制來抗衰失敗了，失敗的原因很可能是人類對於食物那份打心眼裡的熱愛。
面對這份熱愛，如果能找到控制熱量在人體內開啟的抗衰分子開關，繞過食物這一關，直接開啟開關，是否可能獲得抗衰的效果呢？。
廈門大學林聖彩院士團隊的研究，就是發現了熱量限制飲食後出現的關鍵的代謝物分子——石膽酸，並在實驗動物中驗證了石膽酸延緩衰老、延長壽命的作用。[1]
3
石膽酸的分子機制？
熱量限制之後，血液中的代謝物分子石膽酸濃度上升。研究者發現，石膽酸與受體蛋白TULP3結合，繼而啟用SIRT1

。

圖：研究者排查了157個與SIRT1相結合的蛋白，發現當TULP3缺失時，石膽酸就失效了（圖片來自文獻1）
啟用的SIRT1，可以將一個酶（v-ATPase）去乙醯化，從而啟動溶酶體途徑並激活AMPK

。

圖：SIRT1即Sirtuin 1, 是一個NAD依賴性去乙醯化酶。石膽酸增加了SIRT1的活性。
在這條訊號通路中，SIRT1、AMPK都是已知的跟抗衰有關的分子，林聖彩院士團隊的發現，重點是找到石膽酸與這條抗衰機制之間的關係。
AMPK可以被認為是細胞控制能量代謝的“開關”。在能量不足的時候，如低葡萄糖水平時，AMPK就會被啟用，幫助細胞恢復能量平衡。在人體運動的過程中，因為會大量消耗能量，AMPK也會被啟用。
AMPK啟用的結果，其一是增強能量生成，這透過增加脂肪酸氧化和提高線粒體功能來實現；其二是關閉儲存能量的途徑，比如脂肪生成。這第二個結果，其實是運動和限制熱量所帶來的福利：瘦身。
與衰老相關的是，AMPK的啟用促進了線粒體數量和質量的提升，同時也減少了炎症和氧化損傷。這就是熱量限制能抗衰老的原因。
所以，如果說AMPK

是細胞內抗衰的開關，那麼石膽酸就是一把鑰匙，透過TULP3- SIRTs這條訊號通路的機制，打開了AMPK這個開關。

4
石膽酸能否直接取代限制熱量，達到抗衰的效果？
為了回答這個問題，研究者使用線蟲、果蠅和老鼠進行了實驗。實驗表明，石膽酸能夠延長它們的壽命，同時改善健康狀況。
在線蟲實驗中，研究人員發現，石膽酸能夠顯著延長其壽命，同時增強其抗氧化和抗應激能力。與對照組相比，石膽酸處理後的線蟲在面對氧化應激和飢餓時表現出更高的生存率。基因敲除實驗進一步表明，石膽酸的抗衰效果依賴於線蟲中TULP3類似蛋白，如果這個蛋白不存在，石膽酸的效果也就不存在了。
在果蠅實驗中，石膽酸處理過的果蠅壽命顯著延長了，同時健康狀況也得到了提升，包括更強的飛行能力和更長的運動時間。同樣，果蠅中石膽酸的效果，也依賴於TULP3類似蛋白的存在。
在小鼠實驗中，石膽酸能夠顯著改善老年小鼠的肌肉功能，包括提高肌肉力量和運動耐力。同時，這些小鼠的線粒體數量和功能得到了顯著提升，肌肉內NAD+水平也顯著升高。如果將肌肉中TULP3或AMPK敲除，石膽酸的益處就完全消失了。
總結一下，目前從理論上來看，石膽酸

完全可以取代能量限制，成為一個抗衰的關鍵分子。

圖：石膽酸機制示意圖（圖片來自文獻1）
但是，石膽酸是否可以成為一款抗衰的藥物，成為人類長壽的秘密武器？這還需要進一步的臨床驗證。
雖然距離實際應用仍有一段距離，但是這一發現為抗衰老研究開闢了新的方向。
參考文獻：
  1. Qu,
    Q., et al., Lithocholic acid binds TULP3
    to activate sirtuins and AMPK to slow down ageing. Nature, 2024.
  2. McCay,
    C. M.; Crowell, Mary F. Prolonging the Life Span. The Scientific Monthly, 1934,
    Volume 39, Issue 5, pp. 405-414.
  3. Colman,
    R.J., et al., Caloric restriction reduces
    age-related and all-cause mortality in rhesus monkeys. Nat Commun, 2014. 5: p. 3557.
  4. Aversa,
    Z., et al., Calorie restriction reduces
    biomarkers of cellular senescence in humans. Aging Cell, 2024. 23(2): p. e14038.

（作者：張洪濤，筆名“一節生薑”，著有科普讀物：《吃什麼呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以談最前沿的醫學研究，也可以講最通俗的故事。本文僅供參考，瞭解臨床研究進展，不可作為醫療建議。癌症治療，謹遵醫囑。）

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