在生活中，肥胖已成為一個愈發普遍且棘手的健康問題。世界衛生組織將其視為全球流行病，它常因新陳代謝異常，致使食物攝入與身體能量消耗失衡，進而引發全身脂肪過度堆積。肥胖不僅會導致體重失控增加，還與多種慢性疾病緊密相關，像心血管疾病、脂肪肝相關的代謝功能障礙、胰島素抵抗以及糖尿病等。據預測，到2030年，全球57.8%的成年人口將超重或肥胖，這無疑給人類健康和經濟帶來巨大挑戰。
近期，Chin Med刊載的一項研究Aurantio-obtusin improves obesity and protects hepatic inflammation by rescuing mitochondrial damage in overwhelmed brown adipose tissue揭示了決明蒽酮（Aurantio-obtusin，AO）在改善肥胖和保護肝臟炎症方面的重要作用。該研究為肥胖治療提供了新的思路。
研究背景
肥胖常伴隨慢性全身性炎症，給公共健康帶來嚴峻挑戰。棕色脂肪組織（Brown adipose tissue，BAT）在調節代謝方面意義重大，其釋放的分子能調控其他器官的代謝表型。比如，BAT釋放的成纖維細胞生長因子21和C-X-C基序趨化因子配體-14，可使白色脂肪組織（WAT）發生褐變。同時，肝臟在脂肪生成、糖異生和膽固醇代謝中發揮關鍵作用，BAT與肝臟之間存在複雜的相互調節關係。
此外，線粒體對於脂肪細胞活動至關重要，它參與β-氧化和ATP生成等關鍵代謝途徑。在肥胖領域，受損的BAT線粒體是否會釋放損傷物質加重肝損傷，以及AO能否逆轉這一過程，此前尚不明確。AO是從決明子中提取的一種蒽醌成分，具有多種藥理活性，在調節脂質代謝和肥胖相關疾病方面備受關注，但其調節BAT與肝臟之間病理生理聯絡及對BAT線粒體功能障礙的潛在影響，仍有待深入研究。
研究結果
1. AO增加BAT產熱，緩解肥胖小鼠肝臟炎症：研究人員透過建立HFHS飲食誘導的肥胖小鼠模型，發現AO能顯著抑制正常和肥胖小鼠體重增加，且不影響熱量攝入。AO可促進BAT細胞增殖，增加BAT重量，減少WAT重量，並改善HFHS飲食小鼠的BAT白化、WAT脂質滴增大和肝臟脂肪變性。
在急性冷應激實驗中，AO處理組小鼠體溫下降更慢，表明其促進了BAT產熱。同時，AO顯著降低了HFHS飲食誘導的血清和肝臟中相關脂質和轉氨酶水平，緩解了肝臟中cGAS/STING通路的啟用，減輕肝臟炎症。
2. 供體小鼠AO處理保護受體小鼠肝臟免受肥胖小鼠BAT誘導的炎症：研究表明，BAT切除會抑制AO對肝臟的保護和降脂作用。為進一步探究BAT與肝臟之間的病理細胞間通訊，研究人員將不同處理的BAT移植到受體小鼠體內。結果顯示，移植肥胖小鼠的BAT會使正常飲食的受體小鼠肝臟出現炎症和輕微壞死，而移植AO處理的肥胖小鼠的BAT則可保護受體小鼠肝臟免受炎症侵害。移植AO處理的BAT的小鼠在冷應激後能維持更高體溫，且肝臟中炎症相關基因和蛋白水平較低。
3. AO處理的瘦小鼠BAT移植保護受體小鼠免受HFHS誘導的肥胖和肝臟炎症：將AO處理的正常飲食小鼠的BAT移植到HFHS飲食的受體小鼠體內，可一定程度降低受體小鼠體重，改善WAT中脂肪細胞的增大，保護肝臟免受空泡化和炎症細胞浸潤。移植AO處理的BAT後，受體小鼠的肩胛間BAT皮膚溫度和核心體溫升高，血清和肝臟中的相關脂質和轉氨酶水平下降，肝臟中炎症相關基因表達和cGAS-STING通路啟用減少。而移植AO處理的WAT對受體小鼠的影響較小，這凸顯了BAT在AO抗肥胖和護肝作用中的關鍵地位。
4. AO抑制BAT中過度氧化應激和mtDNA洩漏：對AO處理的BAT進行RNA測序分析發現，AO顯著上調了脂質代謝和抗氧化應激相關基因的表達，下調了氧化應激相關基因的表達。在小鼠BAT組織中，AO增加了超氧化物歧化酶（SOD）水平，降低了丙二醛（MDA）和活性氧（ROS）水平。
KEGG分析表明，AO處理後相關基因在氧化應激、脂肪酸代謝和線粒體相關途徑中顯著富集。此外，AO透過調節相關靶點，顯著抑制了mtDNA的釋放，降低了小鼠血清中的迴圈mtDNA水平。在體外建立的BAT細胞脂質積累模型中，也得到了類似結果，且AO可抑制線粒體通透性轉換孔（mPTP）的開放。
5. AO保護BAT，抑制釋放含DNA的細胞外囊泡，改善STING依賴的肝臟炎症：研究發現，經油酸和棕櫚酸（OAPA）處理的BAT細胞條件培養基（CM）可誘導AML12細胞炎症，而AO處理的BAT細胞CM則無此作用。用DNA酶處理OAPA處理的BAT細胞CM後，可消除其對肝細胞炎症STING訊號的啟用，證實BAT受高脂刺激後轉移的是DNA（很可能是mtDNA）。
透過使用細胞外囊泡（EVs）抑制劑GW4869發現，抑制BAT細胞中EVs的形成和分泌，可阻斷OAPA處理的BAT細胞CM對肝臟STING通路的刺激和炎症反應。將不同處理的BAT細胞的EVs注射到小鼠體內，進一步驗證了富含DNA的EVs可從BAT轉移到肝臟，引發STING依賴的肝臟炎症，而AO或GW4869處理可抑制這一過程。在STING基因敲除小鼠中，注射富含DNA的EVs無法誘導肝臟炎症，再次證實了STING在BAT與肝臟通訊中的關鍵作用。
6. AO透過多種機制抑制mPTP開放，減少mtDNA釋放：在氧化應激下，mtDNA可因線粒體膜電位（MMP）變化和mPTP開放而釋放。AO顯著抑制了HFHS飲食對PCSK9、SIRT3等相關基因轉錄和翻譯的刺激作用，降低了PCSK9表達，促進了CypD的去乙醯化，抑制了mPTP開放相關基因的表達。
同時，AO可促進PTEN誘導的假定激酶1（PINK1）/帕金森蛋白（parkin）介導的線粒體自噬，提高相關基因和蛋白水平，減少P62水平。此外，AO還抑制了電壓依賴性陰離子通道1（VDAC1）的寡聚化，降低其mRNA和蛋白水平，促進其泛素化，從而保護線粒體穩態，抑制mtDNA釋放。
小結
肥胖已成為全球性的健康難題，尋找安全有效的治療方法迫在眉睫。這項研究表明，AO在改善肥胖和保護肝臟炎症方面展現出良好效果。它透過減少CypD乙醯化、促進線粒體自噬和抑制VDAC1寡聚化，抑制了mPTP的開放，減少了mtDNA從BAT釋放到肝臟，進而減輕肝臟炎症。這一研究從BAT-肝臟軸的角度，為AO的抗肥胖機制提供了新見解，也為肥胖治療提供了新的潛在方向，有望推動肥胖治療領域的進一步發展，為眾多肥胖患者帶來新的希望。
參考文獻：
Wu R, Liu R, Chen R, et al. Aurantio-obtusin improves obesity and protects hepatic inflammation by rescuing mitochondrial damage in overwhelmed brown adipose tissue. Chin Med. 2025;20(1):41. Published 2025 Mar 25. doi:10.1186/s13020-025-01097-y
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