2024年5月21日，南京醫科大學賁晶晶及陳琪共同通訊在Nature Communications 線上發表題為“Disruption of TIGAR-TAK1 alleviates immunopathology in a murine model of sepsis”的研究論文。該研究表明小鼠膿毒症模型中巨噬細胞TP53誘導的糖酵解和細胞凋亡調節因子（TIGAR）上調。當髓系TIGAR缺失時，脂多糖或盲腸結紮穿刺誘導的雄性小鼠膿毒症因炎症抑制得到改善。
機理研究表明，TIGAR直接與轉化生長因子β-活化激酶（TAK1）結合，促進腫瘤壞死因子受體相關因子6介導的TAK1泛素化和自磷酸化，其中TIGAR的殘基152-161構成與其磷酸酶活性無關的關鍵基序。在雄性小鼠膿毒症模型中，5Z-7-oxozeaenol干擾TIGAR與TAK1的結合，表現出治療效果。上述發現證明了巨噬細胞TIGAR在誘導炎症方面的功能，且破壞TIGAR-TAK1相互作用是膿毒症治療的潛在靶點。
炎症是生存所必需的防禦系統。入侵的病原體或內源性應激訊號可觸發炎症反應，清除感染因子和其他炎症觸發因素。然而，不受控、過度且持續性發生的炎症反應與多種疾病有關，此類疾病在全球發病率和死亡率中占主導地位。炎症反應涉及複雜的病理生理學過程，深入瞭解炎症生物學是開發炎症治療方法的關鍵。炎症涉及髓系細胞、淋巴細胞和非免疫細胞等多種細胞型別。亞細胞炎症過程由亞細胞區室的特異性大分子調節，靶向抑制其活性有可能實現炎症類疾病的特異性治療。巨噬細胞是主要的先天免疫細胞，存在於多個器官中，具有功能可塑性，可調控各種疾病的炎症過程。識別病原體相關分子模式（PAMP）或損傷相關分子模式（DAMP）後，啟用模式識別受體（PRR）產生各種促炎介質，隨後透過核因子-κB（NF-κB）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和Janus激酶訊號轉導和轉錄啟用因子（JAK-STAT）等炎症訊號傳導。此類訊號轉導的變化決定了炎症反應發生的程度和持續時間，因此可作為調控炎症治療的基礎。如轉化生長因子β活化激酶（TAK1）是誘導巨噬細胞炎症的關鍵激酶，E3泛素連線酶腫瘤壞死因子受體相關因子6（TRAF6）的泛素化誘導自身磷酸化並激活κB（IκB）激酶（IKK）抑制劑，最終啟用轉錄因子NF-κB。抑制巨噬細胞中的TAK1可有效改善膿毒症等致命性感染疾病。
TIGAR在膿毒症中的機制示意圖（摘自Nature Communications ）
巨噬細胞（Mφ）自噬是炎症相關疾病的關鍵因素。然而，尚不清楚Mφ在急性腎損傷（AKI）中的作用機制。
2024年5月23日，四川大學陸燕蓉及Chen Younan共同通訊在Nature Communications 線上發表題為“Autophagy-deficient macrophages exacerbate cisplatin-induced mitochondrial dysfunction and kidney injury via miR-195a-5p-SIRT3 axis”的研究論文。該研究表明Mφ與腎小管上皮細胞串擾加劇AKI發生，順鉑誘導的AKI小鼠中發生Mφ自噬啟用，隨後抑制腎損傷反應。Mφ的ATG7特異性缺失（Atg7Δmye）加重了AKI小鼠的腎損傷，其與腎小管間質炎症的發生有關。
體外試驗中，Atg7Δmye的Mφ衍生外泌體miR-195a-5p富集及其與腎小管上皮細胞中SIRT3的相互作用，對腎小管上皮細胞的線粒體造成損傷。同時，miR-195a-5p抑制或SIRT3過表達均改善了生物體內線粒體生物能量學和腎功能。結果表明，外泌體miR-195a-5p介導自噬缺陷型Mφ和腎小管上皮細胞的細胞間通訊，導致腎小管上皮細胞中線粒體受損，隨後透過miR-195a-5p-SIRT3軸加劇AKI小鼠的腎損傷。
急性腎損傷（AKI）是危重患者常見的臨床併發症，其特徵是炎症性腎小管損傷和腎功能可逆性喪失。近期流行病學研究報告顯示，AKI在住院患者中的發病率高達10-15%，重症監護患者發病率高達50%，已經成為一個全球性的健康問題。腎小管間質炎症是AKI發病的前兆，涉及巨噬細胞（Mφ）、中性粒細胞、樹突狀細胞（DC）和T細胞等多種免疫細胞之間的相互作用。Mφ在加速AKI的進展中起著至關重要的作用，其活性決定疾病程序。自噬是維持細胞內穩態的分解代謝過程，抑制自噬可以使Mφ極化偏向促炎M1表型。越來越多的證據表明，Mφ自噬是導致炎症相關疾病（包括膿毒症、動脈粥樣硬化和肝臟疾病）的潛在機制因素。然而，Hu等報道補體C5a可以啟用肺泡Mφ自噬，導致細胞凋亡和肺微環境穩態破壞，進一步加重急性肺損傷。此外，自噬升高可誘導Mφ極化為M1表型，從而抑制糖尿病小鼠的皮膚傷口癒合，說明自噬對Mφ極化的調控作用及其在不同疾病中發揮的作用不一致。近期有研究表明，線粒體自噬蛋白PINK1或Parkin的缺失加劇了Mφ誘導的纖維化反應和腎纖維化，但尚不清楚Mφ自噬在AKI發展中的作用機制。
巨噬細胞ATG7特異性缺乏加重小鼠急性腎損傷的炎症反應（摘自Nature Communications ）
巨噬細胞的胞飲作用和代謝重程式設計在心肌梗死 （MI） 修復中起著至關重要的作用。TREM2已被證明參與吞噬作用和代謝，但它如何調節心肌梗死仍不清楚。在這項研究中，我們發現巨噬細胞特異性 TREM2 缺乏症使心臟功能惡化並損害心肌梗死後修復。使用RNA-seq、蛋白質和分子對接以及靶向代謝組學（LC-MS），我們的資料表明，表達TREM2的巨噬細胞在胞飲作用後透過SYK-SMAD4訊號通路表現出SLC25A53轉錄減少，這損害了NAD轉運到線粒體中，下調SLC25A53從而導致TCA迴圈的斷點，隨後增加了衣康酸的產生。體外實驗證實，TREM2巨噬細胞分泌的衣康酸鹽抑制心肌細胞凋亡，促進成纖維細胞增殖。相反，巨噬細胞中TREM2的過表達可以改善心臟功能。總之，我們的研究揭示了巨噬細胞特異性 TREM2 在心肌梗死中的新作用，將心臟修復過程中的胞飲作用與免疫代謝聯絡起來。
關注我們，國自然最新政策解讀，頂刊資訊，學術前沿，精彩內容不錯過~