在現代生活中，雙酚A（BPA）無處不在，它廣泛用於製造合成樹脂和塑膠，從熱敏紙、醫療器械到食品飲料罐，都有它的身影。由於BPA能從這些材料中滲出，進入人體，人們對其健康影響的擔憂與日俱增。流行病學研究發現，BPA暴露與肥胖存在關聯，尤其是孕期接觸BPA，可能對後代產生不良影響。但其中的具體機制是什麼呢？
最近一項發表於Environ Health Perspect的研究Impact of Maternal BPA Exposure during Pregnancy on Obesity in Male Offspring: A Mechanistic Mouse Study of Adipose-Derived Exosomal miRNA為我們揭示了其中的奧秘。
為了弄清楚孕期母體接觸BPA對後代的影響，研究人員開展了一項兩階段小鼠實驗。在第一階段，將懷孕的母鼠分為不同組，分別給予不同劑量的BPA（0.05 mg/kg/天、0.5 mg/kg/天、5 mg/kg/天）或作為對照，透過灌胃的方式讓母鼠攝入，隨後密切跟蹤後代小鼠的體重和飲食情況直至12周齡。
第二階段，研究人員從BPA暴露的母鼠和後代小鼠中提取外泌體，分別注射給懷孕小鼠和3周齡的雄性小鼠，並持續觀察至12周齡。同時，對孕期暴露於BPA的雄性後代的外泌體微小核糖核酸（miRNA）進行測序，檢測其在脂肪、肝臟和血清樣本中的表達。此外，還深入探究了脂肪來源的間充質幹細胞分泌的外泌體和外泌體miRNA的功能。
研究結果令人關注。在後代生長和代謝方面，孕期低劑量BPA暴露（0.05 mg/kg/天）的雄性後代，從出生第四周起體重就顯著高於對照組，12周齡時體重高出20%，食物攝入量在多個時間段也明顯增加。12周齡時，這些雄性後代的葡萄糖耐量受損，血清甘油三酯（TG）水平升高1.8倍，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高3.5倍，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平降低0.6倍，腹部脂肪量增加1.4 – 1.7倍。而雌性後代在各項指標上與對照組相比，均無顯著差異。
圖 1：孕期母體經口暴露於雙酚A對雄性子代小鼠肥胖的影響
外泌體實驗結果顯示，從BPA暴露的母鼠和雄性後代血清中提取的外泌體，經鑑定符合外泌體的特徵。當把這些外泌體注射給懷孕小鼠時，接受BPA暴露雄性後代血清外泌體（BPA-F1）的雄性後代，同樣出現了體重增加、食物攝入量增多、葡萄糖耐量受損以及血脂異常等情況，腹部脂肪量也顯著增加。但直接給3周齡雄性小鼠注射外泌體，卻未觀察到明顯變化。
圖 2：孕期母體經口暴露於雙酚A的小鼠雄性子代血清外泌體的表徵
圖 3：孕期暴露於雙酚A的子代小鼠外泌體注入懷孕小鼠後，對後續子代小鼠肥胖的影響
對雄性後代血清外泌體的miRNA測序發現，miRNA在小RNA中佔比最大，且BPA暴露組有200多種miRNA表達存在差異。其中，miR-124-3p和miR-466i-5p上調最為顯著，它們主要富集在與肥胖相關的訊號通路中。進一步研究發現，BPA暴露的雄性後代，其肝臟器官係數增加，脂肪組織明顯積累。miR-124-3p和miR-466i-5p在脂肪組織中持續高表達，在肝臟和血清中的表達則隨時間逐漸上升。
在細胞實驗層面，BPA處理的脂肪來源間充質幹細胞（ADSCs）分泌的外泌體，會使肝細胞（AML12）出現胰島素抵抗，降低成纖維細胞生長因子21（FGF21）和磷酸化蛋白激酶B（p-AKT）的表達。而過表達miR-124-3p會降低AML12細胞的葡萄糖攝取，改變TG水平，抑制PPARγ和FGF21的表達。研究還證實，PPARγ對FGF21的表達至關重要，且miR-124-3p可直接靶向PPARγ。
圖 4：脂肪來源的間充質幹細胞（ADSCs）分泌的外泌體對Alpha小鼠肝臟12（AML12）細胞功能的表徵
這項研究表明，孕期母體暴露於低劑量BPA，會導致雄性後代肥胖。脂肪來源的外泌體miRNA在其中扮演了關鍵角色，尤其是外泌體miR-124-3p，它經血液迴圈在肝臟組織富集，直接抑制PPARγ的表達，進而促進肝細胞的胰島素抵抗和TG積累，最終可能導致肥胖的發生。
這一研究成果不僅揭示了BPA影響後代健康的潛在機制，還為肥胖的病因研究和預防提供了新的方向。同時，外泌體miRNA有望成為評估宮內化學暴露不良影響的新型分子生物標誌物，為未來相關疾病的診斷和治療開闢新的道路。
參考文獻：
Huang Z, Niu R, Xu Q, et al. Impact of Maternal BPA Exposure during Pregnancy on Obesity in Male Offspring: A Mechanistic Mouse Study of Adipose-Derived Exosomal miRNA. Environ Health Perspect. 2025;133(1):17011. doi:10.1289/EHP14888
點選下方「閱讀原文」，前往生物谷官網查詢更多生物相關資訊~