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研究背景
在這項研究中，研究人員探討了利用誘導多能幹細胞（iPS細胞）衍生的多巴胺能前體細胞治療帕金森病的潛力。帕金森病的主要特徵是中腦黑質多巴胺神經元的喪失，導致運動症狀如運動遲緩、僵硬和靜止性震顫。雖然早期的藥物治療可以有效緩解症狀，但長期使用會導致運動波動和藥物誘導的運動障礙。因此，替代喪失的多巴胺神經元的細胞療法成為一種備受關注的替代治療方法。
最初的研究使用人類胎兒中腦組織進行移植，顯示出一定的療效，但在雙盲安慰劑對照試驗中未能證明其顯著的療效，並且出現了移植物誘導的運動障礙等副作用。此外，倫理問題和穩定供體來源的困難限制了這種方法的臨床應用。為了克服這些問題，研究人員開始探索使用多能幹細胞衍生的多巴胺神經元作為替代供體來源。最近的研究表明，iPS細胞在自體移植中的潛力，並且人類胚胎幹細胞的臨床試驗也在進行中。研究團隊開發了一種從人類iPS細胞誘導多巴胺神經元的方法，並在非人靈長類帕金森病模型中證明了其安全性和有效性。經過一系列的臨床前研究，研究團隊獲得了日本政府和京都大學倫理委員會的批准，開展了這項臨床試驗。
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研究發現
這篇論文報道了一項由日本京都大學醫院進行的I/II期臨床試驗，研究誘導多能幹細胞（iPS細胞）來源的多巴胺能前體細胞在帕金森病（PD）患者中的安全性和有效性。研究中，七名年齡在50至69歲的患者接受了雙側移植的iPS細胞來源的多巴胺能前體細胞。主要研究結果顯示，移植後24個月內沒有嚴重的不良事件發生，儘管出現了73例輕度至中度的不良事件。磁共振成像（MRI）顯示移植物沒有過度生長。六名患者中，四名在運動障礙協會統一帕金森病評分量表（MDS-UPDRS）第III部分的OFF評分上有所改善，五名在ON評分上有所改善。平均變化分別為OFF評分減少9.5分（20.4%）和ON評分減少4.3分（35.7%）。此外，Hoehn–Yahr分期在四名患者中有所改善，18F-DOPA攝取率常數（Ki）在殼核中增加了44.7%，尤其是在高劑量組中增加更為顯著。
這項研究首次證實了iPS細胞來源的多巴胺能前體細胞在帕金森病患者體內能夠存活併產生多巴胺，同時沒有形成腫瘤，顯示出其安全性和潛在的臨床益處。研究結果表明，移植的細胞能夠在患者的殼核中合成多巴胺，並在一定程度上改善了患者的運動功能。儘管存在一些輕微的不良事件，但沒有嚴重的移植相關併發症或移植物誘導的運動障礙（GIDs）。這些發現為iPS細胞在帕金森病治療中的應用提供了重要的臨床證據，表明其作為一種再生療法的潛力。未來的研究可能會結合基因療法、藥物和康復治療，以進一步提高療效。
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臨床意義
安全性驗證：研究中最重要的發現之一是iPS細胞來源的多巴胺能前體細胞移植後未引發嚴重的不良事件，沒有出現腫瘤形成。對於細胞治療，這一安全性驗證是進一步研究和應用的基礎。 多巴胺合成能力：移植的iPS細胞來源的細胞能夠在患者的紋狀體中存活併合成多巴胺。這表明這些細胞在生理功能上能夠部分替代喪失的多巴胺能神經元，從而為帕金森病的治療提供了新的潛在途徑。 臨床症狀改善：在參與療效評估的六名患者中，有四名患者在24個月後運動症狀得到改善，尤其是在藥物作用消失的“OFF”狀態下，統一帕金森病評分量表（MDS-UPDRS）第III部分的評分平均改善了20.4%，這提示移植的細胞在一定程度上改善了運動功能。 劑量依賴性反應：研究顯示高劑量組患者的紋狀體18F-DOPA攝取增加顯著高於低劑量組，表明移植細胞的效果可能存在劑量依賴性，這為未來最佳化治療劑量提供了參考。 免疫抑制方案的探索：透過單一的免疫抑制劑他克莫司進行免疫抑制，研究中未觀察到顯著的免疫排斥反應。這一結果為未來的同種異體神經移植治療提供了可參考的免疫抑制方案。
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實驗策略
1. 研究設計： 這是一項由研究者發起的開放標籤、單中心I/II期試驗，旨在評估iPS細胞來源的多巴胺前體細胞在帕金森病患者中的安全性和有效性。 試驗在京都大學醫院進行，七名患者接受了雙側移植。初期結果主要關注安全性和不良事件，次要結果評估運動症狀的變化和多巴胺的產生。
2. 方法： 生成與移植：從健康個體的外周血中建立臨床級別的iPS細胞系，誘導其分化為多巴胺前體細胞。 透過細胞分選技術富集CORIN+多巴胺前體細胞，並消除非目標細胞。使用神經外科導航系統將符合質量控制標準的多巴胺前體細胞移植到患者的殼核。 免疫抑制劑他克莫司用於抑制可能的免疫排斥反應，其劑量在12個月時減半，15個月時停止使用。
3. 安全性評估： 主要終點包括不良事件概況和移植後組織過度生長的MRI評估。 24個月的隨訪結果顯示，沒有嚴重的不良事件發生，MRI檢查中未發現移植物的異常增大。
4. 有效性評估： 次要終點包括運動功能的變化（MDS-UPDRS評分）和多巴胺攝取的PET掃描評估。 試驗顯示部分患者的運動功能在無藥狀態下有所改善，多巴胺攝取增加，提示移植的細胞在患者體記憶體活並功能化。
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資料解讀
圖1：招募與隨訪
Figure 1 描述了在京都大學醫院進行的一項臨床試驗中，患者的招募和隨訪過程。 A. 為了研究不同劑量細胞移植的安全性和有效性，作者在2018年8月至2019年1月期間在京都大學醫院招募並評估了患者。前三名患者被分配到低劑量亞組，其餘四名患者被分配到高劑量亞組。其中一名註冊患者因COVID-19感染在手術前被排除。第一名患者接受了間隔八個月的單側手術，僅被納入安全性評估。有效性分析則在剩餘的六名患者中進行。 B. 在患者提供知情同意後，他們被納入該臨床試驗，並進行了超過6個月的神經學評估。如果在此期間沒有觀察到顯著的症狀變化，患者將被重新納入手術，並進行進一步的神經學評估（包括MDS-UPDRS）和18F-DOPA PET研究。細胞移植後，在3、6、12、18和24個月時進行腦成像（MRI和PET）和神經學評估（包括MDS-UPDRS）。 結論：該圖展示了臨床試驗中患者的招募、分組以及隨訪評估的流程，重點在於細胞移植的安全性和有效性評估。
圖2：臨床終點的時間變化
Figure 2 展示了在觀察期內，不同臨床評分隨時間的變化，以評估治療的安全性和有效性。 A. 為了評估安全性，作者記錄了每位患者從註冊（0個月）到觀察期結束（24個月）的UDysRS評分的時間變化。結果顯示，患者的UDysRS評分在觀察期內發生了變化。 B. 為了進一步分析UDysRS評分的變化，作者展示了基線評分的變化，黑線代表平均值。結果顯示，24個月時的絕對變化和相對（百分比）變化在右側展示。 C-D. 為了評估療效，作者記錄了每位患者在藥物停用期內（medication-off）的MDS-UPDRS第三部分評分的時間變化。結果顯示，患者的評分在觀察期內發生了變化。 E-F. 同樣為了評估療效，作者記錄了每位患者在藥物使用期內（medication-on）的MDS-UPDRS第三部分評分的時間變化。結果顯示，患者的評分在觀察期內發生了變化。 結論：透過對UDysRS和MDS-UPDRS評分的時間變化分析，研究評估了治療的安全性和有效性，顯示出評分在觀察期內的變化趨勢。
圖3：透過18F-DOPA PET檢測多巴胺合成
Figure 3 旨在透過18F-DOPA PET掃描評估帕金森病（PD）患者在細胞移植治療前後的多巴胺合成變化。 a, b. 透過18F-DOPA PET掃描，作者檢測了每位患者在紋狀體的18F-DOPA Ki值，從註冊時（0個月）到觀察期結束（24個月）的時間變化。b圖中展示了Ki值相對於基線的變化，黑線代表平均值。24個月時的絕對和相對（百分比）變化顯示在右側。 c. 透過18F-DOPA PET掃描，作者檢測了每位患者在尾狀核的18F-DOPA Ki值相對於基線的變化，結果表明帕金森病的病理惡化。 d. 透過18F-DOPA PET掃描，作者計算了紋狀體與尾狀核之間的Ki值比率，結果突出了細胞移植對病理惡化的影響。 結論：透過18F-DOPA PET掃描評估，細胞移植治療對帕金森病患者的多巴胺合成有顯著影響，特別是在紋狀體和尾狀核的病理變化上。
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主要結論
這項由日本京都大學醫院進行的I/II期臨床試驗評估了利用誘導多能幹細胞（iPS細胞）衍生的多巴胺能祖細胞治療帕金森病的安全性和有效性。試驗結果顯示，這種細胞移植方法在24個月的隨訪期間是安全的，沒有嚴重的副作用或腫瘤形成。儘管有患者出現輕度至中度的副作用（如注射部位瘙癢和藥物引起的運動障礙），但這些均未對患者的整體健康構成重大威脅。移植的細胞在患者的紋狀體中存活併產生多巴胺，其中四名患者在無藥狀態下的運動功能得到了較為顯著的改善。這表明iPS細胞衍生的多巴胺能祖細胞能夠有效地替代丟失的多巴胺神經元，為帕金森病患者提供潛在的臨床益處。
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討論總結
研究指出，儘管過去使用人類胎兒中腦組織的細胞療法顯示出一定的效果，但因為倫理問題和供應困難限制了其臨床應用。iPS細胞作為替代來源，顯示出良好的安全性和療效。本次試驗首次證實iPS細胞衍生的多巴胺能祖細胞能夠在患者腦中存活、產生多巴胺，並改善運動症狀，而不會形成嚴重的副作用或腫瘤。 研究強調，雖然本研究是開放標籤、單中心的小樣本試驗，仍需在多中心的大規模試驗中驗證結果，但初步發現支援了iPS細胞衍生的多巴胺能祖細胞移植作為帕金森病再生療法的潛力。未來的策略可能包括結合細胞移植、基因治療、藥物和康復訓練以增強療效。此外，個別病例的自體移植也顯示出潛在的應用前景。
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