蕁麻疹這個疾病領域爆了。
短短幾天內該領域傳出了諾華Remibrutinib國內提交NDA、8.3億美元引進Kyorin臨床前MRGPRX2拮抗劑和天辰生物二期臨床成功等訊息。
慢性自發性蕁麻疹（CSU）是什麼樣的疾病？它或許沒有其它癌症或者自免疾病那樣的招人注目，但絕不是一個小適應症。根據諾華官網的資料，慢性自發性蕁麻疹影響著美國170萬人，達到了美國人口的1/200。
過去，奧馬珠單抗在該適應症上出盡風頭，2024年銷售額已經高達43億美元。不過，諾華並沒有停下它在這領域的腳步，其下一代藥物，是繼單抗之後的BTK抑制劑，該藥物非常有意思的一點居然是先在CDE進行申報上市，而不是美國FDA。
國內方面，近期正巧天辰生物剛出現關於蕁麻疹的訊息，頭對頭結果直接超過了奧馬珠單抗，突破了IgE單抗原有的天花板。
這一切都意味著在CSU適應症領域，一場大的革命性迭代即將到來。
01
蕁麻疹與它的宿敵
CSU按理來說屬於自身免疫性疾病的其中一種，俗稱“風團塊”，風團和血管性水腫在皮膚上出現明顯的症狀，讓人闡述瘙癢和疼痛的不適感。而這一切，首先是與一種因子——組胺有關，對於過敏反應和自身免疫疾病而言，組胺是非常常見的下游物質，因為它可以增強血管壁的滲透性，使得使白細胞和其他蛋白質能夠滲透出血管，進入組織，與受影響組織中的異物或過敏原結合。
（圖源：藥學速覽）
那組胺從何而來？這就涉及到蕁麻疹適應症的核心細胞——肥大細胞了。肥大細胞具有雙面性，一方面它是先天免疫的主角之一；另一方面，它釋放的組胺又是使得人類產生過敏反應的“罪魁禍首”。而這又要涉及到人類體內常見抗體的一種——IgM，IgM的受體在肥大細胞表面，名為FcεRI，當IgM與肥大細胞表面的受體結合，肥大細胞就會開始脫顆粒，發生過敏反應。
上述就是I型CSU的發病機制，與IgM核心相關，此外，還有另一型別CSU——IIb型CSU，它主要與IgG抗體密切相關，它主要是因為更加上游的作用：IgG與IgM進行結合，或者IgG直接結合FcεRI。不過根據國際性蕁麻疹亞型識別分析(PURIST)研究顯示，不到 10% 的 CSU 患者患有IIb型CSU。
對於CSU而言，治療發展是從下游往上游發展，一開始的治療自然是針對其核心致病因子——組胺。這就要涉及那些傳統的抗組胺藥物，例如氯雷他定，西替利嗪等了。但正如糖皮質激素如大多數自免疾病一般，藥物正在不斷向上遊發展。而對於CSU該病而言，向上遊發展，就要發展到與肥大細胞息息相關的IgM抗體了，畢竟二者結合，產生組胺。
於是CSU的宿敵——奧馬珠單抗，由此誕生。奧馬珠單抗於2003年獲批上市，治療抗組胺藥物治療後仍然有疾病進展的CSU患者，它是首個IgE單抗，並且一直處於獨霸江湖的格局。
這裡我們簡述它的臨床III期試驗。蕁麻疹臨床試驗的主要臨床指標分為兩個，一個是蕁麻疹活動評分（UAS），分數越高表示症狀越嚴重，該III期臨床要求入組條件為7天（UAS7）內分數大於等於16；一個是瘙癢嚴重程度評分，分數越高表示症狀越嚴重，該III期臨床要求入組條件為7天內分數大於等於8。此外，還有蕁麻疹的數量。患者基線上，所有治療組的基線每週瘙癢嚴重程度評分約為14。
最後臨床結果如圖所示，劑量增量效益是非常明顯的，300mg的奧馬珠單抗達到了非常不錯的治療效果，在第12周的事後分析中，安慰劑組、75 mg奧馬珠單抗組、150mg 奧馬珠單抗組和300mg 奧馬珠單抗組完全沒有蕁麻疹的患者比例分別為10%、18%、23%和53%；在蕁麻疹和瘙癢均消失（即 UAS7評分為 0）的患者中，上述比例分別為5%、16%、22% 和44%。
安全性方面，在28周的研究期間，共報告了9起嚴重不良事件，其中300 mg奧馬珠單抗組5起、安慰劑組2起、75mg和150 mg奧馬珠單抗組各1起。但未出現死亡和過敏性休克。
宿敵出現之後，蕁麻疹這項適應症的天亮了。
（圖源：Omalizumab for the Treatment of Chronic Idiopathic or Spontaneous Urticaria）
02
天亮之後
天亮之後，情況幾何？二十餘載，該領域是否出過第二款銷售額如此之高的重磅炸彈？答案是沒有。
從一個角度去看，是否有更好的IgE單抗在這二十餘載上市？不是沒有努力過，但確實不盡人意。諾華的Ligelizumab便是一個很好的例子，這是為了迭代奧馬珠單抗，諾華開發了該新一代的IgE單抗，在此前的研究中表明，與奧馬珠單抗相比，它對IgE的親和力高出40到50倍。在早期研究支撐下，它被用於和奧馬珠單抗進行頭對頭III期臨床。該單抗也曾在2021年獲得FDA的突破性療法認定。
後來III期臨床PEARL-1和 PEARL-2中，很可惜沒有做出與奧馬珠單抗相比具有差異化的療效。但CSU治療的道路遠不止這一條，自免通路彼此相通。
（圖源：Autoimmune chronic spontaneous urticaria）
之後，研究者發現了另一個關於CSU的潛在靶點——BTK。此前，我們提到，IgE抗體主要與肥大細胞上的對應受體FcεRI結合來介導肥大細胞分泌組胺，而BTK透過FcεRI 調節人類肥大細胞和嗜鹼性粒細胞中的FcεRI訊號傳導，並透過B細胞受體調節B細胞中的FcεRI訊號傳導。使用BTK抑制劑治療可阻斷IgE介導的肥大細胞和嗜鹼性粒細胞活化。
由此基礎研究之上，BTK治療CSU，便成了潛在的焦點。
（正在開發治療CSU的BTK抑制劑；圖片來源：醫學界皮膚頻道）
諾華在這條道路上，走在了非常前沿的位置，而且非常有意思的是，本次諾華的Remibrutinib在2024年首次做出臨床III期資料之後，首先是在我國申報上市，而FDA目前還沒看到申報的訊息，目前能夠猜測的原因是國內患者基數較大。當然，它的III期臨床試驗也有討巧的地方，沒有和再向上次一樣，直接和奧馬珠單抗進行頭對頭比較。但BTK擁有治療該適應症，不管怎麼說都是巨大的變革性的突破，畢竟相對於單抗而言，口服的BTK抑制劑給藥方式就是非常顯著的改善。
可以預測未來BTK抑制劑將會在該領域的創新藥市場割去非常大一塊蛋糕。
根據II期單臂臨床的資料，UAS7=0的患者百分比在52周達到了55.8%。具體隨時間變化的療效資料如圖所示。
（圖源：Remibrutinib demonstrates favorable safety profile and sustained efficacy in chronic spontaneous urticaria over 52 weeks）
03
國內概況
事實上，國內已經在該領域完成了一樁很有象徵意義的BD。濟民可信的JYB1904實現license out，BD給了國外biotech——RAPT
Therapeutics。2024年12月該BD發生,首付款3500萬美元,最高6.725億美元里程碑金額，以及一定比例的銷售分成，協議總金額7.075億美元，金額不輸去年BD火熱的TCE雙抗。該管線也隨之成為了RAPT的核心管線，在2025年的公司介紹中被放在首條管線的位置介紹。
（圖片來源：RAPT官網PPT）
如圖所示，其保留了奧馬珠單抗的臨床驗證表位，也做出了很多改進，例如引入了YTE突變來延長藥物的半衰期，此外，親和力方面也獲得了很大的改進：比奧馬珠單抗親和力高4倍左右。半衰期的延長使得其能夠實現8周甚至12週一次的給藥頻率。目前該藥處於臨床II期狀態。
RAPT在該條管線的加持之下，不得不說想象力變得可觀了起來。
其次就是近日被熱議的天辰生物了。近日訊息，天辰生物自主研發的新一代IgE單抗——LP-003讀出了臨床II期中期資料。本次臨床II期是雙盲試驗，和奧馬珠單抗進行對照，還是具有非常可觀的參考價值的。根據其官網釋出的訊息，LP-003相比奧馬珠有非常多顯著的優勢：
1.起效更快：治療第4周，LP-003組患者瘙癢與風團症狀評分（蕁麻疹活動性評分UAS7）較基線降幅和實現症狀完全消除（UAS7=0）的患者比例已超越奧馬珠單抗組。
2.持續改善：治療第12周，LP-003組實現症狀完全消除（UAS7=0）的患者比例高於奧馬珠單抗組，且患者瘙癢與風團症狀評分（UAS7）較基線降幅優於奧馬珠單抗組長效優勢：每8周給藥方案即可維持療效，大幅提升用藥依從性。
3.安全性優異：不良事件發生率與安慰劑組無統計學差異，未發現新的安全性事件。
國內IgE單抗好訊息不斷，也給這個領域帶來了新的可能性，成功從MNC手中接過了接力棒。
除此之外，其它MNC也在其餘的自免通路上進行著突破性嘗試，賽諾菲的Dupixent目前已經在日本獲得上市用於治療CSU適應症；另一個典型例子是TSLP靶點，這個靶點有望成為廣泛的自免疾病藥物。安進和阿斯利康聯合開發的tezepelumab也不甘落後，目前其臨床II期資料已經發布在了期刊上，正等待III期臨床研究結果。
結語
奧馬珠單抗40多億美元的蛋糕如此誘人，但卻面臨著專利懸崖，在仿製藥紛紛蠢蠢欲動之時，創新藥也在緊鑼密鼓進行加快著研發進度，現在該領域對於創新藥而言還可以說是藍海，也是國內藥企巨大的BD機會。