我們可能正在見證一場靜悄悄的醫學革命。作為全球醫療研究的前沿之一，幹細胞與再生醫學技術的突破，有望為治療帕金森病、漸凍症等重大及危重的神經系統疾病帶來新的可能。
不久前，豐叔和士澤生物創始人李翔博士聊了聊幹細胞的前世、今生與未來。
李翔是北京大學細胞生物學博士、美國威斯康星大學麥迪遜分校博士後，他已經在幹細胞技術方向鑽研、探索了14年——從多家頂尖實驗室，到領域頭部公司，再到2021年回國創立了士澤生物。
士澤生物的目標是為重大疾病提供規模化、低成本的幹細胞治療方案。目前，士澤生物實現了一些重要的業務進展，包括獲得了中國首個iPS衍生細胞治療神經系統疾病的國家級臨床備案，並完成了國內首例帕金森病臨床級iPS衍生細胞移植。
▲ 臨床級iPS衍生細胞藥移植治療帕金森病
圖片來源：士澤生物
此外，士澤生物自主研發的治療漸凍症的iPS細胞藥物，獲得了美國FDA的孤兒藥認證，這不僅是中國首次獲得此類認證，也是目前全球唯一用於治療漸凍症的iPS衍生細胞藥物。
▲ 首箇中國國產iPS衍生細胞藥獲美國FDA授予全球孤兒藥資格
圖片來源：士澤生物
豐叔和李翔博士探討的話題，包括但不侷限於：
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什麼是幹細胞？如何透過 iPS 細胞來治療帕金森病和漸凍症？
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儲存新生兒臍帶血和注射羊胎素保持年輕態，真的有科學依據嗎？
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過去17年，幹細胞治療領域的發展走過哪些階段？
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中國在幹細胞治療領域的進展如何？
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如何看待資本低潮？
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中美競爭大背景下，中國生物科技公司如何發展？
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/ 01 /
什麼是幹細胞治療？
帕金森和漸凍症又是怎麼回事？
李豐：今天的對談嘉賓是士澤生物創始人李翔博士，他所在的行業和做的事情都比較特別。
李翔：大家好，我是李翔。我們士澤生物主要是開發幹細胞領域的 iPS （induced pluripotent stem cells, 誘導性多能幹細胞）來源的神經細胞，用於治療神經系統疾病。14年前，由於我舅舅患上了帕金森病，我開始瞭解到幹細胞治療這個方向，然後一直到現在。
iPS 細胞是透過基因工程技術，將成體細胞（如皮膚細胞、血液細胞）重新程式設計，使其恢復到類似於胚胎幹細胞的多能狀態。
士澤生物自創立之初，主要開發針對帕金森和漸凍症這兩個疾病的新藥管線，當前正在專注和積極的推進臨床，將來有望拓展到其他神經系統疾病。
中國是全球帕金森病患者最多的國家，預計到 2030 年，患者數量將超過500 萬。這個疾病被公認為是僅次於阿爾茨海默症（俗稱老年痴呆）的第二大神經系統疾病。
和阿爾茨海默症相比，帕金森病的發病機制更為清晰，主要是由中腦黑質區的多巴胺能神經元退化死亡導致的。因此，從第一性原理出發，我們採用了一條清晰的路徑：在體外大量再生多巴胺能神經細胞，進行直接的替代性治療。
▲ 圖片來源：士澤生物
漸凍症相信大家也不陌生。著名物理學家霍金就是漸凍症患者。這是一種非常危重的罕見病。患者從診斷到死亡的平均生存期只有三年多。
我們透過在體外再生導致漸凍症的特定神經元，並在我們自主運營的GMP（Good Manufacturing Practice，良好生產規範）基地進行規範的製備和質控放行，從而進行移植治療。
▲ 圖片來源：士澤生物
李豐：這個開場白有點硬核。我印象中最早見到李翔博士是在疫情期間。在那個時間點開始創業，和你原來的人生計劃可能有些許不同，你能否給大家分享一下這個故事和其中的原因？
李翔：是的，原本我打算等到我在海外公司負責的產品線進展到更後期階段再創業。但是由於疫情，中美斷航，我創業的計劃就提前了兩年。
李豐：雖說有些偶然因素，但從幹細胞治療到它所針對的適應症，你大概正好在研究機構或者產業機構中，把全流程裡的每一個環節都各自負責了一段時間。
李翔：是的。在生物醫藥領域創業，要有非常紮實的科學基礎。在任何一個領域，都沒有簡簡單單的成功，複雜而系統化的新藥領域更是如此。
我在創立士澤生物之前，先在3 家領域裡頂尖的實驗室工作，師從世界級科學家。進入產業界後，我又在美國的生物科技公司、國內的上市藥企繼續鍛鍊自己，最後創立了士澤生物。
/ 02 /
新生兒臍帶血儲存和羊胎素注射，
真的有用嗎？
李豐：過去很長一段時間裡，我們從各種新聞中瞭解到兩個與你描述的幹細胞技術相關的話題。
第一個是儲存新生兒的臍帶血。很多新生兒父母會選擇儲存臍帶血，認為未來或許能治病。第二個是，十多年前，我們開始聽說，有明星為了保持年輕去注射羊胎素，或者去瑞士做所謂的“年輕態保養”，這些也和幹細胞有關。
這兩件事在科學上有多少合理性，以及它們對公眾認知幹細胞有什麼影響？
李翔 ：這兩個問題確實是公眾特別關心的。
首先，關於儲存臍帶血。在歐美國家，儲存臍帶血或將其捐贈給公共庫是很普遍的。但在中國還比較小眾，可能它更多是少數人自我健康意識提升的體現。我國有公立的頒發證書的臍帶血庫，但也存在民間儲存機構，質量參差不齊。
從臍帶血細胞的功效來說，首先，臍帶血中可以提取造血幹細胞，這是國際上公認的治療白血病的有效手段。其次，從臍帶中可以提取臍帶間充質幹細胞。國內外的多項臨床實驗顯示，臍帶間充質幹細胞具有一定的免疫調節和抗衰老的作用。所以總體來說，從臍帶血和臍帶中提取幹細胞是有一定功效的。
但我們也看到，可能有人出於商業利益，誇大了它們的效果。因此，如果大家有這方面的需求，一定要仔細甄別。
李豐：所以整體應該是良性的，但需要保證提取和儲存條件的正規和科學。
李翔：是的。從技術角度上看，需要做嚴格的檢測，包括：凍存穩定性、復甦細胞的活力檢測。國際範圍內，幹細胞治療真正獲批的適應症還是很少的，行業還在快速發展過程中。
李豐：第二個話題，羊胎素對日漸衰老的人群保持年輕態真的有幫助嗎？
李翔 ：從國際上眾多臨床研究來看，間充質幹細胞對免疫調節能力和抗衰老確實有作用。特別是人體的衰老過程，本質上可能就是一個內部炎症發生的過程。
但有一點需要考慮：每個人的體內環境不一樣，需要找到合適的時間點使用這些幹細胞。現有的幹細胞回輸主要還是以異體幹細胞為主。在第二次給藥時，往往很快會因為前面幹細胞的抗原使得後面的細胞被排斥，從而效果降低。因此，如果要採用這種方式，時間點的選擇要講究科學性。
當然，這些都只是民間行為。從藥物審評的角度來看，中國迄今為止還沒有批准過間充質幹細胞藥物上市。
李豐：按我的理解，這兩件事表明，雖然這是個比較新的基礎研究方向，但是它已經取得了一定的學術成果，也帶來了一些社會影響力。
以及，今天所有的診療手段肯定都是用來治病，不過我們有時也會看到一些討論，就是希望用這些新療法來變聰明和變年輕。我好奇一下，從理論上這是可能實現的麼？
李翔：其實很多的科學突破都是來自於這種想象力。
從科學層面和技術手段，我認為是可以實現的，且這確實是一個方向。但是，現階段不論是倫理還是其他原因，都不太會支援我們在正常情況下來使用這些手段，更何況本身人類的衰老也沒有被定義為一種疾病。當然，不排除全世界範圍內已經有人在偷偷地嘗試了。（延伸閱讀：解密衰老，抵抗衰老 | 峰瑞報告）
/ 03 /
一些必要的知識，
關於iPS細胞和間充質幹細胞
李豐：你剛才提到了一個特殊名詞 iPS 細胞，從最粗的分類上看，幹細胞有哪幾種？剛才你提到的 iPS 細胞是其中的哪一種？
李翔：從比較寬泛的概念來講，幹細胞就是一類可以在體外增殖、自我更新和分化的細胞。我習慣將它對映到發育的時間軸上：
從受精卵到胚胎早期，到圍產期（生孩子的過程），再到產後（出生後的嬰幼兒期），最後到成體期。
每一個階段，不同的組織都能夠分離出不同來源的幹細胞。iPS 細胞是我們成體的細胞。透過匯入我們稱為“重程式設計因子”的物質，它可以逆轉回胚胎階段。
這個胚胎階段的細胞類似於胚胎幹細胞的狀態，可以在體外大量擴增，大量向下分化，又重新獲得了功能性的人體的不同細胞，理論上可以分化成人體的 300 多種細胞型別，所以具有廣闊的應用前景。
李豐：還有一個詞你提到好幾次，就是間充質幹細胞。士澤生物的主要研究方向是 iPS 細胞。你能不能解釋一下這兩個詞的區別，以及它們在治療和應用過程中的不同？
李翔：間充質幹細胞藥和 iPS 衍生細胞藥的本質區別在於：
間充質幹細胞本身就可以是最終產品——將間充質幹細胞分離製備後，可以用於回輸或下游的製備。而iPS 細胞只是原料，我們用 iPS 細胞作為原料來生產下游產品，最終移植的細胞是 iPS 來源的不同功能型別的細胞。
所以，從技術角度來看，這兩者有很大的區別，開發路徑和藥學研究的要求也不一樣。
人類的健康需求是一個非常大的命題，而人類目前還有 90% 以上的疾病沒有實質性的臨床解決方案。
間充質幹細胞可以用於免疫調控、抗炎或者抗衰老等，主要針對像骨關節炎等相關的老年病，以及自體免疫病。
而iPS 衍生細胞藥理論上可以特化為人體 300 多種功能細胞進行替代型治療，甚至可以分化為免疫細胞進行腫瘤治療。目前， iPS 細胞更多是針對非常確定的功能細胞的丟失，如帕金森病、糖尿病、眼部疾病等。
所以，它們的適應症是交錯的，儘管它們都叫做幹細胞藥。當然，現在也有iPS衍生的間充質幹細胞，技術也在發展中。未來，幹細胞治療領域會是一個百花齊放的局面。
李豐：用我的外行身份解釋一下，間充質幹細胞就像我們說的“吃哪補哪”，它是從哪裡抽出來的就用在哪裡，經過處理後再回輸，用來解決同一部位的問題。
而 iPS 細胞雖然目前治療範圍還不廣泛，但理論上它可以處理非常多的問題。因為 iPS 細胞需要在體外調節，然後再分化和繁殖，之後再回輸。現在它能針對發病機制清晰的一些病症，來解決一些特定的功能性細胞缺失問題。
/ 04 /
幹細胞治療這17年：
三個階段的轉折起伏
李豐：開頭李翔博士介紹了 14 年前他進入幹細胞治療行業的初衷，從 14 年前進入這個行業到今天，你在美國和中國各有一段求學和工作經歷，在此期間，有一個著名的社會事件——魏則西事件。除此之外，在這14年中，幹細胞這個行業經歷過哪些重大的轉折和起伏？
李翔：2010年我進入這個領域時，幹細胞研究在中國剛剛起步。iPS 領域最早可以追溯到 2006 年，當時日本的科學家山中伸彌發表了他關於 iPS 的論文，後來他也因其在幹細胞研究領域的貢獻獲得諾貝爾生理學或醫學獎。從第一篇論文到今天，整個行業只有 17 年的歷史。
和很多其他行業類似，這個領域的發展也大致經歷了三個階段。
在第一階段，長年的基礎研究為其發展奠定了良好的基礎。幹細胞治療本質上是將人體細胞作為一種活細胞藥物進行治療。它的底層原理源於人類的胚胎髮育，因為我們所有的細胞都來自胚胎，所以，這項技術是模擬了體內的胚胎髮育過程，在體外實現細胞再造。
第二個階段是產業界逐漸成熟。不過，對於 iPS 衍生細胞這個細分領域來說，產業界的發展並不是一帆風順的。
事實上，美國第一批 iPS 衍生細胞藥物公司基本都已經不在了。大家都抱著憧憬，但當時細胞製備的工藝不成熟，大家在體外製備的細胞，和人體內經過幾百萬年進化的細胞還是有實質差別。
所以，產業界又回到了原點，去搞清楚我們在體外的培養液裡培養出來的細胞和人體的細胞為什麼有這麼大差別。最終研究取得突破。
所以第二個階段先是大家非常有熱情地衝上去，但是發現內功不夠，導致了失敗，於是反過頭來再回到基礎研究中去找到真正的“鑰匙”，進而促進產業的更新。
這個階段最大的收穫是，認識到很多時候，我們的問題還是來自於基礎科學。當基礎科學到達一定階段，解決了關鍵問題後，才能進行轉化。
我們在轉化時強調工程學，但工程學的基礎是你的科學性已經到達了那個位置。此外，實驗室論文跟真正做藥之間，又有很大的鴻溝。
李豐：這個階段就像 25 年前的網際網路。那時候，大家對網際網路能做什麼充滿了想象，突然在 2001 年，泡沫破裂。有很多公司倒閉了，但接下來還是重新誕生出了一批有價值的公司。
那麼，在第一批幹細胞相關公司紛紛倒下之後，大家回到了因果關係的研究。這個研究過程中，主要的科學進展是什麼？
李翔：核心還是對發育的理解。我們回到發育本身，研究胚胎和人體捐獻的樣本，然後重新一步步地溯源。相當於是逆著最終的細胞的發育時間軸，回去找它來自於誰，然後我們在體外就完全模擬它，在培養皿裡實現這個過程。
李豐：從科學角度來看，你認為我們發現了一個因果關係。這和過去十幾年全球在基因和細胞治療方面的進展有很大關係，人們對基因組學資料以及不同層面生物現象的因果關係有了新的認識。
那麼，回到第一階段，你認為幹細胞領域在尋找因果關係方面，今天還有可能出現較大的、尚未知的新突破嗎？
李翔 ：從因果關係本身來看，它是一個固定的自然現象和科學事實，關鍵在於我們如何去破譯它。
iPS 細胞，它對應囊胚期的 ICM （Inner Cell Mass，內細胞團）細胞。它在體外可以分化成 300 多種不同的細胞型別，但我們真正研究清楚的發育途徑可能就只有十幾類。絕大部分細胞型別的發育溯源還不清楚，所以這裡還有大量值得探究的空間。
胚囊期是胚胎髮育過程中的一個重要階段，通常發生在受精後第 5 至第 6 天左右。
ICM 細胞是胚胎幹細胞的來源，它能夠分化為各種細胞型別，形成胚胎的所有組織和器官。
李豐：這是一個比較新的學科。今天如果橫向比較中國和美國，大家大概是個什麼樣的水平？
李翔 ：這就回到我們要討論的第三個階段了。第一個階段，透過基礎科學我們瞭解了什麼是細胞。第二個階段是，雖然有一些起起落落，但我們搞清楚了怎樣在體外製備細胞。第三個階段就是今天我們所處的階段，即怎樣把這些細胞做成一種活細胞藥物。這是一個綜合學科。
如果橫向比較，我可以非常自信地說，至少在 iPS 衍生細胞這個方向上，我們完全不落後於世界上任何一個國家。
中國有非常好的工程化能力。在前面的科學問題解決以後，如何把它開發成一個真正能夠規模化、低成本的產品，是我們中國公司的優勢。
基於中國的創新文化和工程化優勢，我們完全可以開發出不遜於世界上任何發達國家的產品，無論是質量屬性還是臨床效果方面。
李豐：你在這個研究領域已經14 年，這 14 年是不是可以大致分為一半時間在中國，一半時間在美國？
李翔：確實差不多是一半一半。所以我能很好地感受到兩國在科學界和產業界的區別。
/ 05 /
如何開發一款幹細胞藥物？
李豐：不管是士澤生物，還是國外的知名幹細胞公司，最終的目標都是工程化，將其製成藥物，並解決問題。那麼，在整個流程體系裡，哪些環節和步驟最能體現技術水平？
李翔：幹細胞藥物跟其他藥物一樣，是一個多學科的綜合性開發過程。核心環節包括工藝開發、質量控制體系建設以及註冊臨床各個方面。特別是對於 iPS 衍生細胞藥物來說，過程即產品。你採用什麼樣的過程開發，就決定了最後的產品性狀。
我們發現，不同工藝來源的細胞，雖然它們的細胞表型很接近，但最後的功能會有差別。而這裡面能體現一個公司內功的核心，就在於它的 CMC 體系（Chemistry, Manufacturing, and Controls，即化學、生產和控制），也就是如何非常嚴整地開發細胞分化的每一步，以及如何嚴格控制每一步，使得細胞能夠按照穩定的方式在 GMP 條件下進行生產，而且質量高度可控。
李豐：換成一個大家都容易理解的說法，就是具有非常高標準並嚴格控制的工程體系，且在工程實現中要使得穩定性和可復現性非常高，最終批次間的差異要極其小。
今天在全世界範圍內，在監管層面，中、美、日等國家對於幹細胞治療的監督和審批有著怎樣的歷史程序，現狀又如何？
李翔：在美國，幹細胞一直被作為藥物來審評。FDA 對產品的理解非常深刻，在審評過程中，針對產品特色給予了非常完善的意見。
日本雖然有科學家因為IPS 衍生細胞藥相關研究獲得過諾獎，但它的註冊途徑和美國不同，是按照第三類醫療技術來管控的，這導致了日本的臨床路徑主要由大學或機構推動，和美國以生物科技公司為主體的推動方式不同。
中國目前的審評和推動路徑基本與美國類似，但也有中國特色的加速幹細胞臨床的國家級備案專案（審評要求很高）。
豐叔提到的魏則西事件，確實是細胞治療領域的黑天鵝事件，但反過來說，這也促進了行業自律，使得國家將幹細胞治療從原來的以醫療技術管控，轉為註冊審評和國家備案雙軌管理。
國家備案有明確的指導原則，可以直接支援註冊審評。去年我們獲批了首個 iPS 衍生細胞藥治療神經系統疾病的國家級備案，由國家幹細胞專委會和衛健委審批。
/ 06 /
為什麼是帕金森病和漸凍症？
李豐：士澤生物過去幾年花了很多時間解決體外培養的流程和控制問題，但是在此之外，為什麼選擇帕金森病和漸凍症作為適應症？是因為科研層面的因果關係，還是其他原因？
李翔：選擇這兩個適應症的原因各不相同。
選帕金森病是因為初心。14 年前，如果不是我的家人得了帕金森病，我可能根本不會進入幹細胞領域。當時，我的舅舅在手術治療失敗後失去了語言和吞嚥能力，臨床主任和我提到了幹細胞治療這個詞，但當時我根本不知道它意味著什麼。
我記得，在搜尋引擎看到日本那篇獲諾獎的論文時，國內當時做衍生細胞方向的也只有幾家實驗室。當時iPS技術是完全的冷門。但因為這個原因，過去 14 年，我一直專注的方向是 iPS 治療帕金森病。
▲ 臨床級iPS衍生細胞藥移植治療帕金森病
圖片來源：士澤生物
漸凍症專案是基於我們的能力和背景。我們目前的 GMP 體系下的 iPS 衍生細胞藥平臺，覆蓋了 iPS 衍生細胞藥的各個關鍵環節。漸凍症是我們可以開發全球首創 iPS 衍生新藥的一個非常好的例證。我們有全球唯一的治療漸凍症的iPS衍生細胞孤兒藥，它在海外上市後有 7 年的市場獨佔權，由 FDA 授予。
▲ 首箇中國國產iPS衍生細胞藥獲美國FDA授予全球孤兒藥資格
圖片來源：士澤生物
那麼為什麼選擇 iPS 衍生細胞藥治療漸凍症，是因為首先漸凍症目前是個無藥可治的危重神經系統疾病，我們在體外實驗室能夠分化出非常特化的不同型別的神經細胞，而且參與過一些漸凍症相關的臨床前動物模型開發。
結合這些因素，我們在士澤生物自主研發了工藝工程化體系，使得這些實驗室級別的細胞可以製備出來。加上我們在臨床前的研究中看到了積極的效果，這也是支援我們開發漸凍症新藥的原因。
士澤生物其實開發的是一個平臺。雖然我們目前是把資源集中在這兩個具有重大或危重臨床需求的疾病上，但我們有能力擴充套件到其他適應症方向上。
李豐：iPS 細胞雖然廣譜，但目前主要用於解決功能性細胞的問題，如缺失或退化等。帕金森病和漸凍症是否都是由某個單一的功能性細胞退化或缺失導致的疾病？
李翔：是的。從細胞層面來看，雖然上游的發病機制還不那麼清晰，但可以確認的是，這些疾病是由特定的亞型神經元細胞退化死亡導致的。我們的策略恰好是繞開復雜的上游機制，直接再造這類細胞，解決問題。
李豐：我們拿神經元細胞舉例，神經元細胞在長成了以後，基本上不會再增加，也不會隨便減少。那麼，從所有可能的神經元細胞中尋找能夠再生或替代的間充質幹細胞，是不是個困難的事情？
李翔：尋找間充質幹細胞，最主要是要選對它的細胞組織型別。還要有非常好的分離方法，特定地分離和擴增出適用的細胞型別。
基本很難透過間充質幹細胞獲得亞型特化的神經細胞，iPS分化獲得神經細胞還要對應發育，我們重程式設計獲取的 iPS 細胞有分化成各種不同細胞的潛能，如何一步步引導它分化成我們需要的特定細胞並達到很高的純度，這還需要大量的開發。
李豐：另外一個問題是，雖然帕金森病和漸凍症都是神經細胞退化導致的疾病，但還有很多其他的神經退行性疾病，比如阿爾茨海默症，以及亨廷頓舞蹈症等。這些疾病為什麼沒有成為你們的適應症？
亨廷頓舞蹈症是一種遺傳性神經退行性疾病，主要影響運動、認知和精神功能。該病以不自主的舞蹈樣動作而得名。
李翔：從第一性原理來看，它們的發病機制要麼不夠明確，要麼不是由特定細胞突發死亡導致的。未來細胞療法、iPS 衍生細胞藥療法能對這些疾病發揮作用，但可能需要多方面的綜合治療。
以阿爾茨海默症為例，它和衰老密切相關，大腦中有許多炎症和突變的蛋白聚在這裡。“土壤”不好的時候，即使有最好的“種子”，它也長不出來。所以我們傾向於先解決發病機制清楚的疾病，未來再擴展到其他重大但未滿足臨床需求的疾病。
/ 07 /
和第一例帕金森病臨床患者之間的故事
李豐：去年，你們開始在中國接觸第一個帕金森病臨床病例，並觀察到階段性的療效，你和臨床患者的溝通是怎樣的？患者對這種療法的接受和認知情況如何？
李翔：已經參與我們治療試驗的患者不止一例。我們和第一例患者之間還有些故事。他是主動聯絡我們的。這個患者本身是一位醫務工作者，是帕金森病重度患者。帕金森病分 5 個等級，0 級是正常人，到第 5 級是幾乎癱瘓。這位患者正式入組我們臨床時已經是第 4 級了。
因為是醫務工作者，他對這類疾病比較瞭解，也知道幹細胞療法。他一直非常積極地尋找新療法。2021 年他找到我們時，士澤生物剛起步不久，還沒有自己的細胞藥 GMP 車間。但在過去兩、三年裡，他持續跟進我們的進展，直到我們獲批。
等待的過程中，他也努力保養自己，病情沒有快速惡化，符合我們的臨床標準，成為我們第一個患者。患者目前的改善效果比較明顯，他的帕金森病分級也往回逆轉了，目前已經觀察了半年，我們也還在持續觀察。
美國也有類似的例子。一位79歲的帕金森患者，接受細胞治療後，已經觀察了四年時間，目前這名患者已經恢復了游泳、滑雪和慢跑。
/ 08 /
帕金森病和漸凍症，
哪個更能成藥？
李豐：我問兩個可能不太容易回答的問題。第一個問題是，從細胞分化的工藝流程來看，帕金森病和漸凍症哪個更難？第二個問題，到達臨床終點即是最終能成藥，證明療法的有效性足以達到臨床終點和能夠審批上市，這兩個可能性誰更大一些？
李翔：首先，從分化難度來看，多巴胺能神經元的分化比漸凍症的分化更難，因為它是在大腦中的一個非常特定的小區域。第二，從註冊路徑來看，漸凍症比帕金森病要短很多，因為受到漸凍症患者的生存期的限制，它的隨訪週期較短，相對而言，審批過程也會更快。
從最後審批，以及藥物論證的安全性和有效性來看，漸凍症的有效性更難證明，因為它是快速進展的危重疾病。但這也有正反兩面，因為漸凍症是危重疾病，且沒有太多新療法，而作為孤兒藥，在審評時要求會低一些。
李豐：iPS 細胞比較廣譜，假定今天已經具有一定的工藝流程和細胞分化篩選的水平，在可預見的 5-10 年內，你估計還有多少種適應症可能會進入你的臨床管線，並最終能到達臨床終點？
李翔：理論上，一個好的創新藥企，它一定要快速推動前面的管線，我們未來的產品方向將集中在我們優勢產品的創新上，我們可擴充套件的管線可能最多不會超過 5 個。
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“疫情期間，我們在公司住了70天”
李豐：在開始確定第一個適應症也就是帕金森的頭兩三年內，你們在 CMC 生產過程中，最困難的時刻和事情是什麼？在那個特定的時間和事情發生時，大家怎麼渡過難關的？
李翔：我從技術和人文上各舉一個例子。
技術上，為了使我們的細胞在臨床上有更好效果，我們將細胞移植到動物體內，不是簡單地在體外培養基裡驗證細胞的效果，而是長期觀察，看這些細胞在小鼠體內的表現。
2022 年，我遇到第二次疫情封控，我和 40 多位研發人員一起在上海的公司住了近 70 天。我們是園區裡唯一一家堅守到最後的公司。我們和其他十幾家公司一起共用動物房，其他公司都放棄了，只有我們度過了那 70 天。
如果當時中斷了動物實驗，我們的帕金森病藥效學研究就會中斷，管線可能就延遲三四個月。而且一旦活細胞培養中斷，重新啟動又需要三四個月。
在這個過程中，我們克服了很多困難，確保技術開發沒有受到大的延遲，這一點非常不容易。
李豐：在工藝流程上，碰到過當時覺得幾乎要過不去的節點這種情況嗎？大家是如何應對的？
李翔：比如在我們培養細胞的過程中，有時細胞長得過滿，使得細胞狀態不好；或者在分化過程中，預定時間點沒有達到預期，這時我們需要退回到前一步甚至前兩步。最終我們會找到一條最簡潔和最高效的路，通往我們期望的成果。
李豐：簡單理解一下，就是碰見看似過不去的山頭時，只好先退回來再看一遍山頭，找找有沒有別的路，反覆嘗試，直到爬過去為止。對嗎？那在這種情況下，團隊成員不會感到畏難或有挫敗感嗎？
李翔：不管是在哪個行業，任何一個公司長期的競爭力取決於公司的基因和文化。我認為士澤生物從一開始就打造了團結一致的文化，所有人都是抱著初心來到這裡。士澤生物的文化充滿狼性，能夠在這裡工作三年以上的，都是優秀且有韌性的人。他們完全可以選擇更穩定的外企或國企工作，但他們選擇了一個創業公司，大家一定是希望做一些不凡的事業。
我們的核心文化是病人第一，刀鋒第二，股東第三。
有了這種強大的文化支撐，團隊在遇到困難時不會輕易受到挫敗。當然，這個過程中有很多技術細節需要處理，包括如何溝通，以及在團隊對方向產生迷茫時，核心團隊需要站出來疏通。
新藥的開發是一個長跑，不是一個短跑。每週五下午，我都會帶整個團隊一起跑4公里。
/ 10 /
未來兩到年，
士澤的兩條管線進展會如何？
李豐：在可預見的兩、三年之內，你覺得帕金森病在你的管線中進展會如何？假定一切順利，它什麼時候可以到真正的臨床階段？還有大家最關心的問題，也是最難的問題：很多人一聽到細胞治療都會覺得價格望而卻步。你覺得最終會怎麼樣？這些問題對管線的臨床進展和預期非常重要。
李翔：這個問題非常好，因為它幫助我們以終為始地思考。
我們爭取在 5 年內讓新藥最終上市，目前已經在臨床試驗階段了，開發的產品成本雖然具體數字不能公佈，但我們的成本是海外同類產品的 1/20 以下，這具有非常強的國際競爭力。
李豐：帕金森病確實是一個重大問題，尤其是，中國即將進入老齡化階段，神經退行性疾病對社會和家庭的負擔都很大。這不光是醫療負擔，它還需要家人的照顧和社會資源的支援，這顯然是非常有意義的。
關於漸凍症，你們同樣獲得了 FDA 的臨床審批資質，你們預期的臨床時間點會是什麼時候？成功以後，它的商業狀況預期如何？
李翔：補充一下，漸凍症對家庭的負擔可能比帕金森病更重，因為大部分帕金森病患者在病情惡化之前，還可以一定程度的生活自理。在中國，50%的漸凍症患者屬於中壯年群體，他們在家庭中的角色非常關鍵。一旦病情進入到輕中度以後，基本上就失去了正常工作和生活的能力，所以會給家庭帶來災難性的後果。
▲ 2014年風靡全球的“冰桶挑戰”，讓更多人開始瞭解漸凍症
目前，全球藥企在開發漸凍症新藥方面的投入較少，有兩個原因。一個是它的整體市場目前不大，且攻克漸凍症具有很大的挑戰；另一個是因為漸凍症的上游發病機制還不明確，基礎研究在上游靶點層面並不清晰。
只有基因突變型的漸凍症患者，可能有特定的突變靶點可以針對性治療。我們和傳統開發不一樣，關注的是受損的神經元，繞開了上游複雜的發病機制，直接從細胞層面治療，有望取得突破性進展。
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如何看待資本低潮與中美博弈？
李豐：最後問幾個最難回答、也最現實的問題。今天，無論是一級的風險投資市場和二級的股票市場，生物醫療和新藥研發等相關企業都處於融資最冷的時候，估值也在較低的時候。這種情況已經持續了一段時間。你們團隊在面臨這種市場環境時，是怎麼考慮和麵對的，打算怎麼解決這些問題？
李翔：從技術層面上看，它是錢的問題，但本質上看，是週期問題。任何行業的發展，最好的公司或者最終成為行業代名詞的公司，一定是穿越週期的，雖然在穿越週期的時候，它們肯定經歷很多陣痛。
我們國家的新藥發展史並不長，整個鏈條和生態系統還在完善中。現在資本市場的回落對行業有衝擊，但從長期來看，它對行業的去產能、去泡沫不是壞事。而在這個過程中能挺過週期的公司，一定會以更強的姿態出現在冬天之後的春天。
我堅信士澤生物能成為這樣的公司之一。
短期內，我們也順應當下的週期性挑戰很快地做了戰術調整。從 2022 年開始，我們雖然逆著寒冬完成了超 2 億元的 A 輪融資，但還是做了大量降本增效的工作，降低了運營成本，壓縮管線。
李豐：第二個問題與競爭有關。去年我曾判斷美國不會在競爭層面上影響到中國的生物醫藥或 CRO 等相關企業，因為它關乎生命的自由，是價值觀層面的問題。
不過，我們都看到了，最近半年，美國針對中國生物科技企業有很多動作，甚至有一些特定的約束和制裁。你們如何看待中美在生物科技上的競爭環境，以及這種環境對你們的影響？
李翔：短期內這是一個週期性的調整，從長期來看，我認為是一個歷史背景。
作為一家立足中國的 iPS 公司，我們要把產品推向國際市場，和海外同行競爭，具有國際競爭力。我相信，如果一款藥品能為海外患者帶來價值，應該不會因為一時的地緣政治因素而被束縛。
李豐：明白。今天特別感謝李翔博士。最後作為結尾，歡迎對幹細胞這個研究方向感興趣的優秀人才以及相關的產業資源方，能夠來跟士澤生物交流、合作。我們也希望士澤生物在之後的發展道路上既能夠解決自己的發展與成就問題，同時也給社會帶來更多的價值。
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