帕金森病作為第二常見的神經退行性疾病，正逐漸成為全球公共健康的一大挑戰。隨著老齡化社會的加劇，其患病人數呈上升趨勢。帕金森病主要影響中腦黑質區域的多巴胺能神經元，這些神經元的退化會導致患者出現運動障礙，如震顫、肌肉僵硬、運動遲緩等症狀，嚴重影響患者的日常生活和行動能力。不僅如此，患者還可能出現認知障礙、情緒異常等問題，極大地降低了生活質量。目前，大多數帕金森病的病因並不明確，除了不可改變的年齡因素外，環境因素、遺傳因素以及其他健康問題都可能參與其中，共同影響著帕金森病的發生和發展。
而2型糖尿病，作為一種常見的代謝性疾病，在全球範圍內的發病率也在持續攀升。令人擔憂的是，越來越多的研究表明，2型糖尿病與帕金森病之間存在著千絲萬縷的聯絡。流行病學研究顯示，2型糖尿病患者患帕金森病的風險比普通人高出30-40%。這兩種看似不同型別的疾病，為何會有如此緊密的關聯呢？
近期，發表於J Tissue Eng的一項研究Insulin resistance compromises midbrain organoid neuronal activity and metabolic efficiency predisposing to Parkinson's disease pathology深入剖析了帕金森病（PD）和2型糖尿病（T2D）之間的關係，發現胰島素抵抗在其中扮演著關鍵角色。
為了深入探究胰島素抵抗在帕金森病發病過程中的具體機制，研究人員設計並開展了一系列實驗。研究人員首先從健康供體獲取誘導多能幹細胞（iPSC），透過特定的技術手段將其誘導分化為神經上皮幹細胞（NESCs），並進一步培育出中腦類器官。這些中腦類器官模擬了人體中腦的部分結構和功能，為研究提供了一個高度模擬體內環境的實驗模型。
實驗過程中，研究人員將中腦類器官分為兩組。一組放置在高胰島素濃度的培養基中培養，這樣的環境會促使細胞產生胰島素抵抗（IR）；另一組則在更接近生理濃度胰島素的培養基中培養，以維持細胞的胰島素敏感狀態（IS）。隨後，研究人員運用多種先進的實驗技術和分析方法，對兩組中腦類器官進行了全面且細緻的檢測和分析。
在胰島素訊號通路方面，研究結果呈現出明顯差異。高胰島素濃度培養的類器官，也就是胰島素抵抗組，出現了胰島素訊號傳導異常的情況。其中，胰島素受體底物1（IRS1）的表達顯著降低，這直接影響了胰島素訊號的正常傳遞，使得下游關鍵蛋白AKT的磷酸化水平大幅下降。
與之形成鮮明對比的是，胰島素敏感組的IRS1表達正常，當受到胰島素刺激時，AKT能夠正常磷酸化，胰島素訊號通路得以順暢啟用，細胞對胰島素的反應良好。此外，胰島素抵抗組的支鏈氨基酸水平明顯升高，這是胰島素抵抗的典型生物標誌物變化；而胰島素敏感組對葡萄糖等代謝物的攝取能力更強，反映出其代謝功能更為正常高效。
圖 1：細胞培養基的修改啟用胰島素訊號
對於多巴胺能神經元和中腦類器官功能而言，胰島素抵抗同樣產生了顯著影響。在培養到第60天時，研究人員發現胰島素抵抗組的多巴胺能神經元數量明顯少於胰島素敏感組，同時多巴胺的分泌量也顯著降低。透過電生理檢測進一步發現，胰島素抵抗組中腦類器官的平均放電率、尖峰數量、尖峰持續時間以及爆發頻率均低於胰島素敏感組。這一系列資料表明，胰島素抵抗會嚴重損害中腦類器官的電生理活動，阻礙神經元之間的訊號傳遞，進而影響中腦的正常功能。
圖 2：胰島素敏感性增加多巴胺能神經元數量和中腦類器官功能
代謝建模分析結果顯示，胰島素抵抗會引發脂質代謝和能量代謝的紊亂。在胰島素抵抗組中，膽固醇酯水平顯著升高，磷脂醯膽鹼等部分脂質類別的含量也發生了明顯變化，這些變化可能對細胞膜的結構和功能產生負面影響。在能量代謝方面，胰島素抵抗組雖然脂肪酸氧化有所增加，但ATP的生成效率卻降低了，這意味著其能量代謝效率下降，細胞獲取能量的能力減弱。同時，胰島素抵抗組的氧化應激水平升高，過多的氧化應激產物會對細胞造成損傷，加速神經退行性變的程序。
綜上所述，胰島素抵抗作為2型糖尿病的重要特徵，在帕金森病的發病過程中扮演著極為關鍵的角色。它透過干擾胰島素訊號通路、損害多巴胺能神經元的功能和數量，以及破壞中腦類器官的代謝和電生理平衡，顯著增加了帕金森病的發病風險。
儘管目前我們對於胰島素抵抗與帕金森病之間複雜的相互作用機制還未完全瞭解，但這項研究無疑為後續的研究指明瞭方向。相信在未來，隨著研究的不斷深入，我們能夠更全面地揭示兩者之間的關係，從而為帕金森病的預防和治療開發出更有效的策略，為廣大患者帶來新的希望和曙光。
參考文獻：
Zagare A, Kurlovics J, Almeida C, et al. Insulin resistance compromises midbrain organoid neuronal activity and metabolic efficiency predisposing to Parkinson's disease pathology. J Tissue Eng. 2025;16:20417314241295928. Published 2025 Jan 28. doi:10.1177/20417314241295928
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