中國研究團隊發現治療帕金森氏症的新靶點

4.10‍‍‍‍‍‍‍

知識分子

The Intellectual

首都醫學科學創新中心資深研究員

首都醫科大學公共衛生學院教授

撰文 | 王立銘

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本期報告的主題是帕金森氏症。

這種疾病你肯定不陌生，我們在巡山報告裡也幾次提到它。帕金森氏症是一類常見的神經退行性疾病，發病率高達千分之一，在60歲以上老人中發病率更可能高達1%。這種疾病的直接病因，和患者大腦中負責運動控制的多巴胺神經元有關。簡單來說，運動控制可以看成是負責思考的大腦皮層，向負責運動的腦區（例如腦幹和脊髓）發放指令的過程。例如當你想要抬起手臂的時候，大腦皮層只需要發出“抬手”的指令，而非例如“肩關節外展、肩袖肌肉收縮，肱二頭肌收縮”這樣的具體指令。你可以把這些具體指令看成是預先設定好的模組，儲存在腦幹和脊髓中，大腦需要的時候直接呼叫即可。而大腦真正需要控制的是各種運動模組之間呼叫的精細時間順序和相互關係，例如當正步走的時候別同手同腳，要挺胸收腹，同時面部表情還不能太過豐富。

而這種程度的精細控制就需要用到大腦皮層和腦幹之間的一個重要環節：隱藏在大腦深處的基底神經節（basal ganglia），負責給運動輸出踩油門或者剎車。大腦透過基底神經節內部的多巴胺神經元，快速的交替使用油門和剎車，來實現對運動的精細控制。而如果多巴胺神經元大量死亡，運動精細控制失靈，就會引發運動功能受損，例如肢體僵硬顫抖、行走步態異常等等，甚至徹底失去運動能力和認知能力[1]。

一直到目前，帕金森氏症的治療思路主要並不是消除病因，而是改善症狀。更具體得說，就是用某種方法補充或者是替代患者大腦中缺失的多巴胺系統，部分恢復患者的運動控制能力。

例如前者，主要的方法是補充多巴胺分子，例如左旋多巴，在進入人體後會被代謝成為多巴胺分子並進入大腦[2]。實際上人們也發現，如果在患者大腦中移植更多的多巴胺神經元，也能起到緩解帕金森氏症症狀的作用——其作用機理其實和服用左旋多巴差不多[3]。例如後者，可以透過藥物直接刺激多巴胺下游的受體蛋白[4]，也可以透過所謂深部腦刺激方式，在患者大腦中植入微電極，抑制多巴胺系統控制的某些大腦區域（例如STN/丘腦下核）[5]。基於這些方法的原理，它們固然都可以改善患者的運動障礙，但也存在意料之中的副作用：多巴胺系統在人體不同器官都有廣泛分佈，這些針對多巴胺系統的藥物肯定會出現各種各樣的不良反應（例如低血壓、頭暈噁心、腹痛、幻覺等）；而電極植入的方法顯然在專一性、安全性和成本上都有很大的挑戰。

解決帕金森氏症的最終手段，應該還是得回到疾病的根本原因上來。

在帕金森氏症患者的腦中，最引人注目的病理表現是神經元中的蛋白質聚集和沉澱。更具體來說，是一種名為alpha-突觸核蛋白（alpha-synulcein）的蛋白質，在神經元內大量聚集形成纖維狀的結構（fibril），進而形成一種光學顯微鏡下清晰可見、被命名為路易小體（Lewy Body）的沉積物。這種蛋白質大量分佈在神經元內部，對神經元的正常功能至關重要。但如果它聚集沉澱，就會推動神經細胞走向死亡。與之相對應的，例如編碼alpha-突觸核蛋白的SNCA基因也確實被發現和家族性帕金森氏症有關。攜帶特定SNCA基因變異的人會更容易在腦中形成路易小體，也更容易在年輕的時候就患上帕金森氏症。

因此一個很自然的藥物開發思路就是靶向和清除這些alpha-突觸核蛋白形成的聚集體，當然，前提是不能影響正常工作的那部分alpha-突觸核蛋白。這方面也有不少藥物已經被推向臨床階段，例如艾伯維公司開發的ABBV-0805，羅氏公司開發的RG7935，渤健公司開發的BIIB054等等。但截至目前，這條開發路線還沒有取得任何值得一提的成功[6]。

當然，這些失敗不意味這這條開發路線就是徹底不成立的，也可能僅僅是因為目前這些候選藥物本身還不夠好。在阿爾茨海默症的研究和藥物開發中也有類似的故事：人們長久以來就知道一種由Abeta蛋白錯誤摺疊和聚集形成的沉積物是阿爾茨海默症的首要病理表現，但靶向Abeta的藥物卻前仆後繼的屢屢失敗，讓許多人開始懷疑這個解釋的正確性。但就在過去三四年時間裡，三款靶向Abeta的抗體藥物先後證明了不錯的臨床療效並獲得批准上市[7]。

但現在，我們不妨從另一個角度來考慮一下帕金森氏症的病因和藥物開發。SNCA基因突變只代表了極小一部分帕金森氏症患者。絕大多數帕金森氏症患者並沒有明確的致病基因變異。接下來的問題當然是為什麼在這些普通人的大腦中，原本正常且重要的蛋白質——alpha-突觸核蛋白——會突然聚集沉澱，並殺死多巴胺神經元。圍繞這個問題當然開展了不少研究，環境、年齡、遺傳、生活方式可能都有貢獻，但必須承認至今還沒有讓大多數人信服的解釋 [8]。而一個非常重要的啟發是，2012年人們就發現，如果把微量的alpha-突觸核蛋白形成的纖維狀聚集體注射到正常小鼠的腦中，它們會像種子一樣生根發芽，像病毒一樣在神經元之間擴散和傳播，並且把周圍遭遇的正常alpha-突觸核蛋白也變成致病的沉積物[9]。

考慮這些資訊，我們也許可以這樣推測帕金森氏症的發生機制：一種情形是，某些特殊的基因變異直接導致或者促進了alpha-突觸核蛋白的大量聚集和沉積，例如那些家族性患者的情況，這種情形大約佔總患者人數的10%；另一種更為普遍的情形則是：微量的alpha-突觸核蛋白聚集和沉積實際上不可避免，每個人的腦中都在發生，但健康的大腦可以有效的清除這些微量的異常沉積；而如果這種清除機制沒有在第一時間起作用，alpha-突觸核蛋白的異常聚集就會像野火一樣在腦中傳播肆虐，最終導致無法逆轉的神經元死亡。如果是這樣的話，那麼針對後面佔比90%的非家族性患者來說，也許真正能釜底抽薪解決疾病的，不是阻止alpha-突觸核蛋白聚集和沉積的最初形成，而是阻止其在腦中的持續擴散和傳播。

具體如何做呢？2025年2月剛剛發表的一項研究，可能提示了一個全新的、而且非常有希望的藥物開發思路。這項研究的完成者來自復旦大學附屬華山醫院、復旦大學醫學院和中科院上海有機化學研究所。這裡我先簡單介紹一下研究的具體內容[10]。

這項工作的最初起源是2017年發表的一項十萬人規模的人群研究，也就是所謂的全基因組關聯分析（GWAS）[11]，研究發現FAM171A2這個基因的特定變異和帕金森氏症風險有關。2020年的一項研究也進一步支援了FAM171A2基因變異和多種神經退行性疾病之間的關聯[12]。GWAS研究的基本邏輯是在人群中對比每個人的基因組序列資訊和他的健康情況，尋找那些和特定疾病表現有明確相關性的特定基因變異。當然我們也知道，每個人類個體都攜帶大量獨特的基因變異，每個人類個體的健康和疾病情況也有各自的獨特之處，兩者之間很難建立起一一對應的線性關係。但GWAS研究的基本假設是，只要人群規模足夠大，覆蓋的基因變異和疾病情形足夠豐富，都有可能從中挖掘出那些對疾病的發生發展有明確統計學貢獻的單個基因變異位點。

在剛剛發表的這項研究中，研究者們進一步拓展了研究範圍，利用英國和芬蘭的三個大規模人群資料庫上百萬人的資料，進一步確認了FAM171A2這個基因和帕金森氏症的關係。人如果攜帶這個基因內部的幾個變異位點，患帕金森氏症的機率會比其他人有5-10%的提高。同時，在帕金森氏症患者的腦中，FAM171A2蛋白的表達量也有大約20-50%的上升。這些資料顯然提示FAM171A2這個基因和帕金森氏症存在關聯，但基於FAM171A2這個基因的具體功能不十分清楚，以及它對疾病的影響程度似乎並不算大（特別如果對比SNCA基因變異的話），想要真正確認它是否參與了帕金森氏症的底層發病機理，還需要更明確的證據。

更明確的證據只能來自實驗室研究。剛剛我們提到，如果在正常小鼠腦中植入一點alpha-突觸核蛋白形成的纖維狀聚集體，它會像種子生根發芽一樣在神經元之間擴散開來，把接觸到的正常alpha-突觸核蛋白也變成異常的聚集體和沉積物，從而引起嚴重的多巴胺細胞死亡。而研究者們發現，如果在小鼠中表達更多的FAM171A2，那麼alpha-突觸核蛋白“種子”的擴散速度和致病效果會大大增強；相反，如果在小鼠神經元裡降低FAM171A2蛋白的量，那麼“種子”的擴散速度和致病效果會大大減弱。這些資料進一步說明，就像我們剛剛討論的那樣，也許alpha-突觸核蛋白“種子”在腦中的擴散和傳播才是大多數帕金森氏症發病的主要推手，而FAM171A2蛋白在這個擴散傳播過程中起到了推波助瀾的作用。

具體如何起到這個作用呢？研究者們注意到一個很有意思的細節，FAM171A2蛋白質定位在神經元的細胞膜上，一端伸出細胞外。同時請注意，alpha-突觸核蛋白“種子”既然能在神經元之間傳播，說明它起碼要有一個基本的運動過程：穿越細胞膜、離開上一個神經元，然後再靠近並進入下一個神經元。那麼也許，位於細胞膜上的FAM171A2蛋白，就是alpha-突觸核蛋白“種子”進入下一個神經元的入口和載體？

看起來的確如此。在更微觀的視角，alpha-突觸核蛋白“種子”能夠直接結合FAM171A2蛋白的細胞外片段，形成一個穩定的複合體，然後啟動細胞內吞過程——細胞膜向內摺疊，把細胞膜上的FAM171A2蛋白和alpha-突觸核蛋白“種子”一起吞噬進入神經元內部。在這裡alpha-突觸核蛋白“種子”就可以接觸到更多的alpha-突觸核蛋白，並且把他們也改造成危險的聚集體和沉積物，威脅神經元的生存，並且繼續像下一個神經元進發。而且特別值得注意的是，只有纖維狀的alpha-突觸核蛋白“種子”才能穩定結合FAM171A2，正常狀態的alpha-突觸核蛋白幾乎沒有什麼結合能力。

換句話說，FAM171A2蛋白就像是細胞膜表面專門識別致病種子的識別器和運載工具。那麼很顯然的問題就是，如果設計一個藥物，阻止FAM171A2和alpha-突觸核蛋白“種子”結合，是不是就可以阻斷alpha-突觸核蛋白“種子”的擴散傳播，從而預防和延緩帕金森氏症的發生？研究者們完成了大約7000個分子的虛擬篩選，用計算機程式模擬這些藥物分子和FAM171A2或者alpha-突觸核蛋白的結合，找到了7個有可能結合的藥物分子，測試之後鎖定了一款開發中的癌症藥物Bemcentinib，它能夠相當有效的卡在FAM171A2和alpha-突觸核蛋白的接觸介面上，阻止兩者的結合（IC50=19.1uM）。而在小鼠模型中，將這款藥物注射到腦中，也不出所料的能阻止alpha-突觸核蛋白“種子”的擴散和傳播。

說到這裡，證據就形成了閉環：

在帕金森氏症患者腦中，纖維狀的alpha-突觸核蛋白“種子”能夠自如進出神經元，並且像病毒一樣汙染改造接觸到的正常alpha-突觸核蛋白，從而在多巴胺神經元中形成大量的異常沉積，殺死多巴胺細胞，導致運動障礙和其他症狀。而這個過程中，FAM171A2蛋白起到了幫助致病“種子”在神經元之間擴散傳播的作用。因此，FAM171A2的幾個特定基因變異才會提高帕金森氏症的患病風險；也因此，不管是透過遺傳學手段降低FAM171A2表達量，還是設計藥物阻止FAM171A2結合和運載致病“種子”，都有可能顯著的改善帕金森氏症的病情。

顯然，這項研究不光從致病機理上提出了新的解釋，也為開發新的帕金森氏症藥物提供了直接的啟發：那就是設計藥物阻斷FAM171A2和alpha-突觸核蛋白致病“種子”的結合。Bemcentinib本身限於親和力以及藥物化學性質無法直接成藥，但它提示的方向是很明確的。

當然我也想提醒你注意，這個研發方向也並非是毫無風險的。一個歷史背景是，人們在十幾年前就知道了alpha-突觸核蛋白“種子"在腦中的擴散傳播，也一直在尋找從邏輯上必然存在的的受體蛋白，也就是”種子“的識別和運載工具，並且已經提出了好幾個潛在的候選蛋白。因此，FAM171A2是不是就是人們期待已久的那個、而且是最重要的那個受體蛋白，仍然需要更多的資料驗證。另外我們也需要注意的是，儘管FAM171A2蛋白本身和帕金森氏症的關聯已經被超過百萬人的資料所支援，但它在致病蛋白”種子“傳播中的作用卻主要是在動物模型上完成的。而因為帕金森氏症的底層病因至今仍不是特別清楚，我們其實無法100%的確認，在小鼠腦中微量注射alpha-突觸核蛋白纖維，並引發alpha-突觸核蛋白的大量聚集和沉積，並導致多巴胺神經元死亡，是不是準確模擬了人類帕金森氏症的早起發病過程——畢竟，人類患者並沒有接受過什麼有毒蛋白的顯微注射。因此，我們可能還是需要屏住呼吸，等待藥物分子開發和早期人體臨床試驗的確認性研究結果。

當然，這些風險本身是所有生物醫藥早期研發專案都會面對的共同難題：科學發現的有效性和可重複性；實驗室研究發現的科學機制在人類世界中的可遷移性、特別是動物疾病模型的可信度；藥物分子開發本身的技術挑戰；臨床試驗的安全性和有效性風險；等等。但無論如何，我個人還是非常激動能看到這麼漂亮的研究發生在中國本土的研究機構，而且也非常期待未來能看到更多這樣的研究：源自人類世界的發現，在實驗室中進行更深入的研究，並且快速指向疾病的底層機制和藥物開發思路。