2025年4月13日，日本大阪世博會盛大開幕，其主題為“生命閃耀的未來社會設計”，其中再生醫學成為備受矚目的焦點之一。大阪世博會展示了眾多前沿的再生醫學技術，例如利用iPS細胞技術製作的“iPS心臟”，透過生物材料和生物工程學制作立體心臟，並在培養液中展示其實際跳動的情形。此外，大阪國際再生醫學中心也於近期開業，該中心集治療、理療康復和細胞培養三項功能於一體，致力於推動再生醫學的發展。
在此背景下，一項基於誘導多能幹細胞（iPSC）的突破性研究，為心臟再生治療提供了全新思路！
心臟病，堪稱全球健康的“頭號勁敵”。冠心病、心力衰竭等不同型別的心臟病，每年無情地帶走大量生命，嚴重影響無數家庭的幸福。常見的治療手段，從藥物到手術，雖能緩解症狀，卻始終無法突破心肌細胞受損後難以再生的困境。每一次心肌損傷，都可能是對心臟功能的一次沉重打擊，患者往往陷入長期病痛折磨，生活質量急劇下降。在這樣的嚴峻現狀下，尋找有效促進心肌再生的方法，成為醫學領域科研人員日思夜想、奮力攻克的核心難題。
而近期發表於Nat Commun的一項研究成果Medium from human iPSC-derived primitive macrophages promotes adult cardiomyocyte proliferation and cardiac regeneration給心臟病治療帶來了新希望。該研究圍繞人類誘導多能幹細胞衍生的原始巨噬細胞（hiPMs）及其條件培養基（hiPM-cm），探究它們對心肌細胞增殖和心臟再生的作用。
在本研究中，研究人員透過精妙地最佳化多種細胞因子和生長因子組合，成功誘導人類誘導多能幹細胞分化為hiPMs。這些hiPMs不僅具備巨噬細胞典型的吞噬能力，在基因表達上更是獨樹一幟，與傳統巨噬細胞差異顯著，高表達多種原始巨噬細胞特異性基因，為後續研究奠定了獨特基礎。
在體外實驗階段，研究人員藉助2D和3D培養系統，將hiPMs與人類心肌細胞共培養。2D培養時，與hiPMs共培養的心肌細胞，其Ki67陽性比例顯著高於對照組，清晰表明hiPMs能夠有效促進心肌細胞增殖；而當用其他細胞替代hiPMs進行共培養時，這一促進效果便消失不見。3D培養中，同樣觀察到hiPMs的促增殖作用，且多數處於增殖狀態的心肌細胞與hiPMs並無直接接觸，這強烈暗示hiPMs是透過分泌某些生物活性分子來發揮促增殖作用。
進一步探究發現，hiPM-cm同樣展現出促進心肌細胞增殖的能力。用hiPM-cm處理心肌細胞後，無論是細胞計數還是即時監測細胞融合度，都能直觀看到心肌細胞數量顯著攀升，Ki67陽性心肌細胞比例大幅提高。同時，心肌細胞的代謝模式也發生了一系列變化，糖酵解增強，氧化磷酸化和ATP生成減少，鈣處理方式改變，這些變化均與細胞增殖活性增強緊密相關。
為揭示hiPM-cm促增殖的具體機制，研究人員對其成分展開深入剖析。他們發現，只有經過3-kDa過濾器保留的相對大分子質量成分，才具備促進心肌細胞增殖的能力。透過蛋白質組學分析，在hiPM-cm中鑑定出220種顯著富集的分泌蛋白，最終確定由C1QB、NRP1、PLTP、FUCA1和SERPING1組成的五蛋白組合，能夠部分重現hiPM-cm促進心肌細胞增殖的效果。深入研究表明，hiPM-cm主要透過啟用PI3K/AKT、JAK/STAT和MAPK等多條促增殖訊號通路，推動心肌細胞增殖。
體外實驗成果斐然，體內實驗表現又如何呢？研究人員以8周齡的C57BL/6J小鼠為研究物件，進行心肌內注射實驗。結果顯示，注射hiPM-cm的小鼠，其心臟重量與脛骨長度的比值明顯上升，Ki67、pHH3和Aurora B等增殖標誌物陽性的心肌細胞比例顯著增加，確鑿證明hiPM-cm在體內同樣能有效促進成年小鼠心肌細胞增殖，且同樣是透過啟用上述訊號通路來實現。
在心臟再生方面，研究人員對小鼠進行心肌缺血/再灌注損傷（I/R）實驗。結果顯示，I/R損傷後，注射hiPM-cm的小鼠血清中心肌肌鈣蛋白T水平明顯降低，心臟重量與脛骨長度的比值增加幅度變小，心臟纖維化程度顯著減輕，表明hiPM-cm對心臟具有明顯保護作用。進一步研究發現，hiPM-cm能夠顯著提高Ki67、pHH3和Aurora B陽性心肌細胞比例，減小心肌細胞橫截面積，從而促進成年小鼠心肌細胞增殖，有效改善心臟再生。
在改善心臟功能上，hiPM-cm同樣表現卓越。對I/R損傷後的小鼠進行超聲心動圖檢測，注射hiPM-cm的小鼠左心室射血分數和縮短分數顯著提高，左心室舒張末期內徑和收縮末期內徑明顯減小，心臟功能得到有效改善。而且，這種改善效果具有永續性，在I/R損傷後的2周、4周和12周檢測時，均能觀察到注射hiPM-cm的小鼠心臟功能持續最佳化，纖維化程度進一步減輕，小鼠運動能力顯著增強。
圖 4：hiPM-cm改善小鼠心臟缺血/再灌注（I/R）後的心臟功能
綜上所述，這項研究證實了hiPMs和hiPM-cm在促進成年心肌細胞增殖和心臟再生方面的顯著功效。hiPM-cm透過啟用多條訊號通路，促進心肌細胞增殖，增強心臟再生能力，改善心臟收縮功能。這一成果為心臟病再生治療開闢了新方向，有望成為創新治療方案。
正如義大利駐大阪領事Marco Prencipe所言：“再生醫學的創新將重新定義人類健康的未來”！隨著2025年再生醫療展覽會（Regenerative Medicine Expo OSAKA）的召開，此類成果有望吸引全球藥企與資本關注，最終讓“心臟再生”從願景步入現實，為億萬患者重啟生命的律動！
參考文獻：
Xiao Y, Zhang H, Liu X, et al. Medium from human iPSC-derived primitive macrophages promotes adult cardiomyocyte proliferation and cardiac regeneration. Nat Commun. 2025;16(1):3012. Published 2025 Mar 27. doi:10.1038/s41467-025-58301-8
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