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知識分子

The Intellectual

首都醫學科學創新中心資深研究員

首都醫科大學公共衛生學院教授

撰文 | 王立銘

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導讀

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你好。

我是王立銘。2025年1月8日，第七十一期《巡山報告》又和你見面了。

本期報告，我們聚焦的主題是：紅斑狼瘡的最新治療突破。或許你最近也注意到了這則新聞：一位網名“沙白白”的年輕女性因為不堪忍受紅斑狼瘡疾病之苦，選擇在瑞士結束自己的生命。這一事件引發了關於生死抉擇的廣泛討論和深刻思考。但在今天，我們不談具體個案，而是想從科學的角度出發，與你一起探討紅斑狼瘡的治療現狀及未來。就在近期，生物醫學界在攻克紅斑狼瘡的鬥爭中取得了非常耀眼的成就。

紅斑狼瘡與傳統治療的侷限

先說說什麼是紅斑狼瘡。這是一種自身免疫性疾病，簡單來說，就是人體的免疫系統“叛變”了，錯誤地把人體多個部位的健康組織當成了敵人進行攻擊。這種錯誤的攻擊會引發全身性的炎症和組織損傷，常見症狀包括面部紅疹、關節腫脹、發燒疲倦、脫髮和口腔潰瘍等[1]。

之所以叫這麼個奇怪的名字，其實是因為早期人們誤以為它和狼咬傷有關。雖然聽起來像是小眾疾病，但實際上它的發病率相當高，目前全球有超過300萬人長期受到它的折磨[2]。如果狼瘡得不到有效控制，患者很容易出現嚴重的併發症，比如腎衰竭、肺部感染、心肌炎，甚至癲癇等等。上文提到的“沙白白”就是一個例子，她因為狼瘡導致了腎衰竭，需要依靠定期透析維持生命。

紅斑狼瘡發病的具體誘因至今未知，但它的病理特徵還是很明顯的，那就是患者體內出現了大量攻擊自身組織的抗體分子[3]。傳統上，治療主要依靠激素來壓制免疫系統的反應，雖然能一定程度上控制病情，但同時也會帶來一系列副作用，比如肥胖、骨質疏鬆、高血壓等等。幸運的是，近年來一些非激素類的新藥開始出現。比如一款叫貝利尤單抗（belimumab）的藥物，它透過抑制B細胞的活化，減少攻擊自身組織的抗體生成，從而緩解症狀。這是全球第一款靶向治療狼瘡的藥物，2011年在美國上市，2019年也在中國獲批[4]。當然，類似的藥物還有不少，這裡就不展開列舉了。但需要注意的是，這些藥物的主要作用是緩解症狀，而非根治狼瘡。

這裡有一個非常值得注意的細節。抗體分子是由一種特殊的免疫細胞——B淋巴細胞——製造和分泌的。而那些專門攻擊人體自身組織的“自身抗體”（autoantibody），也是出自它們之手。正因為如此，像貝利尤單抗這樣的藥物，透過抑制B細胞的活化，能夠減少這些“搗亂分子”的產生，從而有效緩解狼瘡症狀。目前研發中的許多狼瘡候選藥物，也大多沿用了這一思路。

然而，科學界的探索並未止步於此。面對那些“不聽話”的B細胞，他們把目光投向了另一個領域：癌症。你可能想不到，一種原本用來對付癌症的“免疫武器”——CAR-T療法，或許也能成為攻克紅斑狼瘡的全新解法。

CAR-T療法的原理與在紅斑狼瘡中的突破

說到CAR-T，你肯定不陌生，我們上期報告剛剛討論過這個話題。所謂CAR-T，全稱叫做嵌合抗原受體-T細胞（Chimeric Antigen Receptor T-cell），是一類利用免疫細胞的殺傷作用治療疾病的藥物[5]。2017年，美國藥監局批准了兩款類似的CAR-T藥物上市，分別是諾華公司開發的Kymriah和Kite公司開發的Yescarta[6]，它們專門用於治療由B細胞癌變引起的血液腫瘤。這兩款藥物的設計思路非常巧妙：首先，從患者體內提取T淋巴細胞，然後透過基因改造，在其細胞膜上插入一個人工設計的蛋白，也就是CAR。這個CAR分子能夠精準識別B細胞表面的一種特殊標誌物，叫做CD19，一旦鎖定目標，就會啟動T細胞的殺傷機制，徹底清除這些B細胞——包括那些已經癌變的B細胞。透過這樣的精準打擊，CAR-T成功讓不少患者的血液腫瘤得到了有效控制。

既然狼瘡的發病源自異常活躍的B細胞及其分泌的自身抗體，而第一代上市的CAR-T恰好就能專一地識別和殺傷B細胞，那麼一個很自然的思路就是：如果把這些原本用於治療血液腫瘤的CAR-T，轉而用於治療狼瘡，是否有效呢？

2019年，田納西大學的科學家率先在小鼠身上驗證了一個大膽的設想：在紅斑狼瘡的小鼠模型中使用靶向CD19蛋白的CAR-T療法，能夠有效清除小鼠體內異常的B細胞和自身抗體，大大緩解狼瘡症狀並顯著延長小鼠的壽命[7]。在這個發現的快速推動下，CAR-T治療狼瘡的設想跑步進入了人體臨床驗證階段。在2021年，德國紐倫堡大學的科學家們在一位20歲女性狼瘡患者的身上首次嘗試了CAR-T療法。此前，這位患者使用了所有可能的狼瘡治療方案，都無法控制其病情的反覆出現和惡化，最終只能冒險嘗試一下全新的CAR-T。在停用現有藥物後，醫生們給她輸注了靶向CD19蛋白的CAR-T細胞，在短短幾天內就觀察到了狼瘡各個指標的緩解，到用藥一個半月後，所有狼瘡症狀更是徹底消失了[8]。CAR-T療法小試牛刀，已經看到了巨大的潛力。

到了2022年，這項研究又邁出了關鍵一步。同一團隊在五位狼瘡患者身上進一步嘗試了CAR-T療法，結果同樣令人振奮：所有患者的症狀都完全緩解[9]。研究者們還對這五位患者進行了長期隨訪，發現狼瘡居然有被徹底治癒的可能：在用藥後長達8個月的觀察期間，患者不再需要任何狼瘡藥物，而疾病也沒有任何復發跡象。到了2024年，同一團隊延長隨訪時間至15個月，結果依然令人驚喜：所有患者的症狀保持穩定，狼瘡毫無復發的跡象[10]。

是什麼導致瞭如此顯著的效果呢？研究者們發現，這可能與CAR-T療法對免疫系統的“雙重作用”有關。一方面，CAR-T藥物在短時間內徹底清除了患者體內的異常B細胞，這與狼瘡症狀的快速改善直接相關；另一方面，研究團隊觀察到，在用藥3個月左右，患者體內逐漸出現了新生的B細胞。這本身其實也不奇怪，畢竟造血幹細胞一直在持續生產新的B淋巴細胞。

但關鍵點在於，這些重新生成的B細胞不再是“搗亂分子”。它們表現出正常的免疫功能，不會製造攻擊自身組織的抗體，也不會引發狼瘡。這意味著，CAR-T療法可能不僅僅是“清掃”異常B細胞，更重要的是，它似乎對免疫系統進行了“關機重啟”。在被徹底清除後，新生的B細胞迴歸了正常狀態，免疫系統也恢復了健康功能。如果這一現象得到更多驗證，狼瘡的徹底治癒將不再是遙遠的夢想。

在這之後，CAR-T治療狼瘡的嘗試開始在世界各地火熱開展。在2024年初，《柳葉刀》雜誌報道了一位15歲女性狼瘡患者被治癒的案例，這是CAR-T療法第一次用於未成年人患者[11]。特別值得注意的是，這位患者的病情已經進展到腎衰竭、需要每2-3天做一次血液透析以維持生命的狀態了。而CAR-T療法不光治好了她的狼瘡，甚至還改善了她的腎臟功能，讓她不再需要做透析也能健康生活。你可能還記得，在沙白白的故事裡，腎衰竭和長期透析是她選擇結束生命的重要原因之一。而在CAR-T療法中，改善腎功能的突破為類似患者帶來了全新的希望。現代醫學的快速進步讓人心生感慨，也讓人惋惜，若這些突破能早幾年到來，或許她的人生會是另一番光景。

更值得關注的是，CAR-T療法的潛力遠不止於治療狼瘡。很多自身免疫疾病的發病機制與狼瘡類似，都是由於B細胞功能異常，分泌了大量攻擊正常組織的抗體，最終導致器官受損。CAR-T療法在這些疾病中也展現了驚人的效果。在過去的短短幾年間，類似的成功案例不斷湧現。例如2023年，CAR-T成功治癒一位抗合成酶抗體綜合徵患者[12]；也在2023年，CAR-T又成功治癒一位重症肌無力患者[13]。在全球各地，CAR-T正在被用於治療許多不同的自身免疫疾病。如今，CAR-T療法已經成為全球許多自身免疫疾病研究的焦點，帶來了無數令人期待的可能性。

CAR-T療法的侷限與通用型CAR-T的希望

然而，任何突破性的療法在帶來希望的同時，也不可避免地伴隨著挑戰。隨著CAR-T療法應用範圍的不斷拓展，一些潛在問題逐漸顯現，值得我們深入探討。

一個問題是關於安全性的：CAR-T細胞在人體內不僅能長期存活，還會繼續繁殖。考慮到經過基因改造的CAR-T細胞有著高度一致的靶向性，當大量CAR-T細胞同時對人體B細胞展開“圍剿”時，可能引發一種難以控制的免疫反應，又被稱為“細胞因子風暴”[14]。在CAR-T治療腫瘤的臨床應用中，這種嚴重副作用是醫生需要高度警惕並隨時處理的風險。不過，用於狼瘡治療時，情況似乎要溫和得多。這可能是因為，治療狼瘡所需的CAR-T細胞數量大大低於治療癌症的劑量，大概只有後者的20%-50%。正因如此，狼瘡治療中觀察到的細胞因子風暴要少得多。在上面我們提到的狼瘡治療案例中，也確實沒有觀察到特別緻命的細胞因子風暴。

除卻上述的安全問題，CAR-T療法還有一個更大的限制，那就是它的成本問題。與其說CAR-T是一種藥物，不如說它是一套高度定製的個性化治療方案。在具體的治療過程中，醫生需要從患者體內抽取T淋巴細胞，經過基因改造和體外培養後，再將這些改造過的細胞回輸給患者。同時，還需要持續監控這些T細胞在患者體內的存活和活性。這種複雜的操作意味著，CAR-T治療非常昂貴。最早上市的兩款CAR-T藥物，Kymriah和Yescarta，在美國的銷售價格都在五十萬美元上下，遠非一般人所能承擔，對醫保支付也帶來了巨大的壓力。國內目前已經有五款CAR-T藥物上市，價格雖然比美國低，但也在百萬人民幣上下，同樣讓患者和醫保支付體系望而卻步。

那麼有沒有辦法降低CAR-T藥物的生產和使用成本呢？

理論上，答案是肯定的。如果能擺脫CAR-T療法的個性化限制，開發出一批能夠適用於不同患者的“通用型CAR-T”細胞，那麼生產和使用成本就有望大幅下降。然而，要實現這一目標，研究者們必須解決一個棘手的問題，那就是免疫排異。要知道，向患者體內輸入來自其他人的T細胞，本質上相當於進行一次“微型器官移植”。這些外來的T細胞會被患者自身的免疫系統視為“敵人”，並迅速加以消滅。更糟糕的是，外來T細胞還可能反過來攻擊患者體內的正常組織和細胞。最終，這種免疫反應不僅不能治病，反而可能引發更加嚴重的後果。

需要說明的是，開發通用型CAR-T並不是一個全新的想法。事實上，在CAR-T療法用於血液腫瘤的早期嘗試中，就已經有不少公司試圖開發沒有排異反應的通用型CAR-T[15]。這裡，我們重點說說通用型CAR-T在自身免疫疾病領域的進展。

2024年7月，一項令人矚目的研究發表了。上海長征醫院的醫生們與邦耀生物的藥物開發團隊合作，使用一種通用型CAR-T療法成功治療了多位自身免疫疾病患者，並取得了非常不錯的效果[16]。在這項研究中，科學家們對來自一位健康捐獻者的T細胞進行了複雜的基因改造。這不僅包括加入靶向CD19蛋白的CAR，還使用了CRISPR/cas9基因編輯技術，精準破壞了T細胞中的五個關鍵基因：HLA-A、HLA-B、CIITA、TRAC和PD-1。

為什麼是這五個基因呢？原因非常講究。前三個基因（HLA-A、HLA-B、CIITA）的功能是將細胞內的蛋白質分子“遞呈”到細胞表面，供免疫系統識別；而第四個基因（TRAC）則負責識別其他細胞表面“遞呈”出來的蛋白質。而之所以選擇破壞這四個基因，是為CAR-T細胞穿上一件“隱身衣”，既避免被患者的免疫系統認作外來入侵者，也防止它們誤傷患者體內的正常細胞。至於第五個基因，PD-1，這是一個關乎細胞存活的關鍵基因。破壞它的作用，是讓CAR-T細胞在患者體內的存活時間更長，從而能夠持續發揮治療作用。正是這些精密的基因編輯操作，賦予了CAR-T細胞“通用型”的能力。研究團隊用這批經過改造的CAR-T細胞，對兩位系統性硬化症患者和一位壞死性肌病患者進行了治療。結果令人振奮：患者不僅沒有出現嚴重副作用，症狀在治療後迅速改善，且在隨後的半年觀察期內持續好轉。值得注意的是，這兩種疾病與狼瘡有相似之處——它們同樣是由B細胞異常引發的自身免疫疾病。這項研究不僅驗證了通用型CAR-T療法的安全性和有效性，還為未來更多類似疾病的治療探索提供了新思路。

總結一下，利用通用型CAR-T治療包括狼瘡在內的自身免疫病，可能是CAR-T技術出現以來最重要的突破。從臨床需要的角度說，它為自身免疫疾病的長期和徹底治癒提供了一個革命性的方案，價值無可比擬；從藥物經濟學的角度說，它有望顯著降低治療成本，讓細胞治療真正走進千家萬戶。事實上，CAR-T技術的潛力遠不止於此。在之前的報告中，我們還提到過CAR-T被用於清除衰老細胞、治療衰老相關疾病，甚至嘗試逆轉衰老。說到底，CAR-T本質上是一種專門識別並殺死特定細胞的工具。如果裝上能識別B細胞的CAR，它就是對抗癌症和自身免疫疾病的利器；如果裝上能識別衰老細胞的CAR，它或許就是抗衰老的關鍵武器[17]。站在今天這個時間節點我們可能忍不住會暢想，對活的細胞進行改造，讓它們可以批次生產批次應用，在人體內發揮複雜功能，治療各種各樣的疾病，提升各種各樣的健康指標，是不是即將成為觸手可及的未來呢？

好了，這就是本期巡山報告的全部內容。

我是王立銘，下個月6號，我繼續為你巡山。