圖源：Pixabay
在這個人人追求健康與希望的世界，一個因病赴死的患者—沙白女士—進入大眾的視野。讓沙白女士選擇安樂死的疾病不是生存率低下的晚期惡性腫瘤，而是一種預後並不算差的自身免疫病——系統性紅斑狼瘡。
撰文 | 符碧琪（南昌大學第一附屬醫院風溼免疫科）
01
做為一種疾病，系統性紅斑狼瘡的歷史可以追溯到公元855年。法國的基督教巡迴大主教赫伯努斯首次使用“Lupus（狼瘡）”這個詞，將一種皮膚病形象地比作被狼咬過的傷口。這一名稱的出現，標誌著人們對這種疾病的早期認識[1]。
等到進入現代醫學時代的十九世紀，人類對系統性紅斑狼瘡的認知發生了重大變化。1872年，著名醫生卡波西首次報道了一種全身性、嚴重且可能致命的疾病，使系統性紅斑狼瘡開始進入公眾視野。系統性紅斑狼瘡是風溼免疫科常見的一種自身免疫病，患病率在千分之一左右，在中國大約有一百萬左右的系統性紅斑狼瘡患者。在這些患者中，女性的數量大約為男性的九倍，其中絕大多數為育齡期的女性。
像絕大多數複雜的免疫類疾病一樣，系統性紅斑狼瘡的發生也是多個因素共同作用的結果。在遺傳因素方面，負責呈遞抗原的人類白細胞抗原（HLA）基因和多個參與不同階段免疫反應的基因被鑑定為系統性紅斑狼瘡的易感基因。在環境因素方面，病毒感染（如鉅細胞病毒和EB病毒等）、紫外線照射、吸菸等都會增加系統性紅斑狼瘡的發病風險。此外，性激素以及某些藥物也被證明是該病的風險因素。
在多種風險因素的共同作用下，一些易感的個體（尤其是育齡期女性）的免疫系統出現了異常的反應，導致了免疫細胞和分子的失調以及多種自身抗體的產生，進而引發全身性血管炎。雖然系統性紅斑狼瘡的紅斑表現在皮膚上，這一疾病能夠導致多個內臟器官的損傷，包括腎臟、心臟、肺等。而內臟器官的損傷和衰竭，則是導致患者死亡的罪魁禍首。
系統性紅斑狼瘡發病機制簡要示意圖（圖源：參考文獻2）
02
1.早期的混亂
在人類對系統性紅斑狼瘡的發病機制一無所知的年代，儘管醫生們也為它的治療付出過種種的努力，但並沒有取得任何的成功。1818年，英國倫敦醫生威倫總結道：“我無法提到任何藥物對其治療有幫助”，換句話說就是無藥可治。即使到了十九世紀，多種現代藥物和療法被嘗試應用到對系統性紅斑狼瘡的治療上，比如水楊酸和碘仿等區域性療法以及紫外線光療，依然未能給這一疾病的治療帶來顯著改善。
2. 抗炎和免疫抑制劑的應用
系統性紅斑狼瘡的治療的突破，是在醫學界對這一疾病的免疫屬性有了基本的認知之後。其中突破性的成就就是英國藥學家亨奇發現糖皮質激素顯著提升炎症性疾病的生存率，並因此獲得了1950年的諾貝爾醫學及生理學獎。因為糖皮質激素的應用，系統性紅斑狼瘡的5年生存率由30%躍升到了91%。糖皮質激素是機體內極為重要的一類調節分子，參與了免疫功能的調節，也是臨床上使用最為廣泛而有效的抗炎和免疫抑制劑。從此以後，越來越多的抗炎和（或）免疫抑制劑被開發了出來，並且應用到了包括系統性紅斑狼瘡在內的免疫類疾病的治療中，成為了這些疾病的一線藥物。
3. 靶向生物學制劑
二十世紀末，生物治療興起給系統性紅斑狼瘡的治療帶來了新的方向，其中代表性的藥物就是貝利尤單抗和泰它西普。因為自身抗體在系統性紅斑狼瘡發病過程中的至關重要的作用，B細胞—自身抗體的生成細胞–成為生物製劑療法的主要靶點。貝利尤單抗是B淋巴細胞刺激因子（BLys）的靶向抑制劑，能夠抑制自身反應性B細胞的成熟。2011年，美國食品及藥品監督管理局（FDA）批准了貝利尤單抗治療系統性紅斑狼瘡的適應症，讓它成為了被批准的首個治療這一疾病的生物學制劑。2021年，由我國自主研發的同時能夠抑制B淋巴細胞刺激因子以及增殖誘導配體的生物學制劑—泰它西普—由中國國家藥品監督管理局批准用於對系統性紅斑狼瘡的治療。除了貝利尤單抗和泰它西普，利妥昔單抗（一種針對B細胞表面分子CD20 的抗體，能夠有效地剔除患者體內的B細胞）也被用來治療難治性的系統性紅斑狼瘡。
4. CAR-T療法—系統性紅斑狼瘡治癒的曙光
因為免疫反應的失調以及自身抗原在體內的持續存在，絕大多數自身免疫目前都不能被完全治癒，系統性紅斑狼瘡也不例外。但最新的科學進展，卻給包括系統性紅斑狼瘡在內的多種自身免疫病的治癒帶來了曙光，這就是近年來醫學界熱門的CAR-T療法 (嵌合抗原受體T細胞免疫療法: Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)。這種基因工程免疫療法最初用於腫瘤，如今也被引入到一些自身免疫病的治療中[3]。
在系統性紅斑狼瘡的治療中，CAR-T療法主要針對患者的B細胞，旨在有效清除這些細胞。與傳統的利妥昔單抗相比，CAR-T療法在清除侵入組織中的B細胞方面可能具有更深層次的效果，從而為患者帶來更為理想的治療結果。若能完全清除相關的自身抗體生成來源，且後續再生的B細胞能夠正常功能，這對許多由自身抗體介導的自身免疫疾病而言，或許提供了治癒的潛在希望。當然，這一突破性的療法還處於它的起步階段，需要也正在被提升和完善。
系統性紅斑狼瘡治療方案的發展歷程（圖源：文獻1 ， 略有修改）
03
毫無疑問，每個患者可以決定是否接受治療，以及接受什麼樣得治療方式。但當一名患者成為了公眾人物，他（她）的疾病成為了百姓所討論的話題，那麼他（她）疾病的治療和態度就有可能會影響其他的患者。在這種情況下，沙女士對系統性紅斑狼瘡的治療的態度就是一個值得評論的主題。
從理性的角度來說，一名普通的系統性紅斑狼瘡患者可以比沙白女士在治療上做得更好。
比如，有關資料顯示沙女士拒絕激素治療。在很多人眼中，激素帶著 “依賴”、“肥胖”、“副作用大”這幾個標籤，這也是患者拒接激素治療的主要理由。的確，大劑量的使用激素會帶來一些副作用：短期內，糖皮質激素的併發症包括肥胖、高血壓、2型糖尿病、感染易感性以及包括無菌性壞死和中風在內的不可逆損傷。長期後果包括白內障、骨質疏鬆性骨折和心血管疾病[4]。但需要強調的是，糖皮質激素在系統性紅斑狼瘡的治療中所帶來的好處是遠大於其副作用的，因為它能在該病急性發作中迅速抑制免疫系統，從而緩解和控制病情。
為了儘量降低激素使用的副作用，2022年9月中華醫學會風溼病學分會發布的《系統性紅斑狼瘡診療規範》中指出在維持治療中儘可能使用小劑量糖皮質激素，也就是說激素使用的目標是儘快將劑量減少到每天≤7.5毫克，並維持所需的最低劑量。另外，其他一些抗炎和免疫抑制劑，包括羥氯喹及環磷醯胺、硫唑嘌呤、鈣調神經磷酸酶抑制劑、黴酚酸酯及甲氨蝶呤等，也成為了規範治療系統性紅斑狼瘡的常用藥物。正是這些的抗炎和免疫製劑的應用，讓患者的生存時間得到了極大的延長。
總之，做為一名普通的系統性紅斑狼瘡患者，接受規範化的治療是控制病情的關鍵。另外，因為該病在患者個體上的表現差異很大，所需要的治療也會有所不同，需要在積極與醫生的配合過程中摸索出適合於自己的療法。大量的系統性紅斑狼瘡患者，因為接受了規範化的治療，不僅病情得到了很好的控制，而且過上了和常人一樣的生活。
關於沙女士對系統性紅斑狼瘡這一疾病的態度，還有一點值得關注。在她的vlog裡，她身著露背短裙在海灘邊享受著“日光浴”。享受生活當然是一件好事，但“日光浴”卻並不適合系統性紅斑狼瘡患者。早在十九世紀便發現日光中的紫外線可以誘導皮膚細胞產生炎症反應，並可能促進凋亡細胞的積累，會誘導皮膚炎症，還可能加重系統性紅斑狼瘡病情，導致腎功能損害[5]。研究顯示，接受過紫外線治療的SLE患者，其腎功能損害發生率比未暴露者高出20%至30%[6]。這點也可能是導致她的疾病持續進展不容忽視的因素。
04
在系統性紅斑狼瘡進展到嚴重的階段，沙女士因為腎臟功能的損傷不得不接受透析，不堪疾病折磨的她選擇了安樂死，這份勇氣和坦然贏得了不少人的尊敬。誠然，坦然赴死是個人的自由，也需要不小的勇氣。但做為醫生，我想說的是，即使系統性紅斑狼瘡進展到這一階段，患者還是有更好的選擇。
對於晚期系統性紅斑狼瘡患者，治療選擇正逐漸多樣化，尤其是CAR-T療法的崛起。臨床研究表明，CAR-T治療能夠有效改善系統性紅斑狼瘡患者的健康狀況，甚至在多次治療無效的情況下也能產生積極效果。比如，2024年美國風溼病學會將分享靶向CD19的CAR-T療法CC-97540的初步臨床結果（詳見美國風溼病學會 ACR官網）。該療法中，患者經過血液採集和細胞工程改造後接受治療，初步資料顯示良好的安全性與有效性，尤其在難治性系統性紅斑狼瘡患者中表現突出[7]。
與此同時，對於腎功能嚴重受損的系統性紅斑狼瘡患者來說，腎移植作為終末期腎病的另一重要選擇，能顯著提高生活質量，成功率也相對樂觀。倘若能找到合適的供體，移植後的腎臟存活率可達60-70%，在一項長期隨訪研究中發現系統性紅斑狼瘡腎移植患者10年生存率達71% [8]。這一切都表明，即使在疾病的晚期，患者仍有希望和選擇。
總之，對於狼瘡的治療，醫學界一直在努力，而且越來越多的治療方案，並且看到了治癒的曙光。所以，狼瘡患者也請不要放棄。
致謝：感謝知識分子專欄作家商周在寫作過程中給予的幫助。
參考文獻：
（上下滑動可瀏覽）1.Felten R, Lipsker D, Sibilia J, et al. The history of lupus throughout the ages. J Am Acad Dermatol. 2022,87(6):1361-1369.
2.Chan O T M, Madaio M R, Shlomchik M J, et al. Immunological reviews, 1999, 169(1): 107-121.
3.English Emily P,Swingler Rachel N,Patwa Simran et al. Engineering CAR-T therapies for autoimmune disease and beyond.[J] .Sci Transl Med, 2024, 16: eado2084.
4.中華醫學會風溼病學分會.系統性紅斑狼瘡診斷及治療指南[J]. 中華風溼病學雜誌, 2010,14(5): 342‐346.
5.Skopelja-Gardner Sladjana,Tai Joyce,Sun Xizhang et al. Acute skin exposure to ultraviolet light triggers neutrophil-mediated kidney inflammation.[J] .Proc Natl Acad Sci U S A, 2021, 118: undefined.
6.Kolios AGA, Tsokos GC. Skin-kidney crosstalk in SLE. Nat Rev Rheumatol. 2021 May;17(5):253-254.
7.English Emily P,Swingler Rachel N,Patwa Simran et al. Engineering CAR-T therapies for autoimmune disease and beyond.[J] .Sci Transl Med, 2024, 16: eado2084.
8.ZHANG L, LEE G, LIU X, et al. Long-term outcomes of end-stage kidney disease for patients with lupus nephritis [J]. Kidney Int, 2016, 89(6): 1337-45.
親愛的讀者們，不星標《知識分子》公眾號，會錯過每日科學新知！星標《知識分子》，緊跟前沿科學，一起探索科學的奧秘吧！
請戳上圖卡片新增星標
關注《知識分子》影片號
get更多有趣、有料的科普內容
關鍵詞
患者
系統性紅斑狼瘡
細胞
藥物
B細胞