千億自免市場，下一個爆發點

在自免治療領域，傳統生物製劑一直長期佔據主導地位。以修美樂為代表的經典藥物雖療效顯著，但因需頻繁注射給藥、存在潛在感染風險等侷限性，導致患者用藥依從性較低。與之形成鮮明對比的是，口服自免藥物憑藉居家便捷給藥、無需冷鏈運輸、生產成本可控等多重優勢，正在加速崛起，成為行業下一個爆點。

下一個爆點

在全球範圍內，約有100種不同型別的自免疾病，這些疾病幾乎可以影響從皮膚、關節到消化系統等身體的任何部位。流行病學資料顯示，銀屑病、特應性皮炎、哮喘等大適應症覆蓋的患者群體已突破億級規模，構成自免領域的核心治療需求。

根據弗若斯特沙利文的資料，全球自身免疫疾病藥物市場規模正在快速增長。規模由2018年的1137億美元增長至2022年的1323億美元，並將於2030年攀升至1767億美元。

圖片來源：弗若斯特沙利文報告

長期以來，生物製劑憑藉精準靶向的優勢，佔據自免藥物市場的主導地位，但這類藥物存在明顯的侷限性，例如依賴注射給藥，需要專業醫護操作；對冷鏈運輸要求高，增加了使用難度和成本；同時，還存在潛在的免疫原性風險，這些因素導致患者依從性普遍較低。

小分子靶向藥物的技術突破，為自免治療領域帶來新的轉機。

口服劑型的小分子藥物具備諸多天然優勢，諸如無需專業醫護操作的便捷性；其良好的穿透性使其能夠突破血腦屏障，實現更精準的靶向治療；可與生物藥聯合使用發揮協同潛力。此外，相較於生物藥複雜的生產工藝，口服藥生產成本大幅降低，進一步凸顯了其在市場競爭中的優勢。

“2024年全球自免藥物銷售額TOP10”榜單顯示，艾伯維的JAK1抑制劑烏帕替尼，憑藉在類風溼關節炎、特應性皮炎、潰瘍性結腸炎等多種自免疾病治療中的出色表現，2024年銷售額飆升至59.71億美元，同比增長50.4%，位居榜單第七。Incyte/諾華聯合研發的小分子JAK1/JAK2抑制劑蘆可替尼，也以49.11億美元的銷售額成功躋身第九。這兩款小分子口服藥的亮眼成績，標誌著口服自免藥物已躋身全球TOP10自免藥物行列，未來憑藉優勢將更受市場青睞。

巨頭競逐

當前，國際製藥巨頭正透過高頻次的併購與戰略合作資本動作，加速填充下一代口服自免藥物管線，在差異化競爭中構建技術與產品雙壁壘。

強生：環肽技術重構IL-23口服化賽道

IL-23作為連線先天免疫與適應性免疫的關鍵節點，其異常啟用與銀屑病、潰瘍性結腸炎（UC）、克羅恩病（CD）等多種疾病密切相關。強生、艾伯維、諾華等企業早已在注射用IL-23抑制劑領域分食市場：強生的Stelara（烏司奴單抗）2024年銷售額達103.6億美元，艾伯維的Skyrizi（利生奇珠單抗）2024年銷售額為117億美元。

強生透過與Protagonist公司合作，開發口服環肽類IL-23受體拮抗劑Icotrokinra（JNJ-2113），這是第一個選擇性阻斷IL-23受體的靶向口服肽，並且適用於12歲及以上患有中度至重度斑塊狀銀屑病的成人和青少年。

ICONIC-LEAD研究結果顯示，治療中重度銀屑病患者24周時，PASI 90應答率達到64.9%，顯著優於安慰劑組的4.4%；74.1%的JNJ-21133治療患者達到0/1分。

禮來：押注口服IL-17

在銀屑病領域，IL-17靶點是研發焦點。以注射用單抗為代表的創新藥，如諾華的蘇金單抗（Cosentyx）、禮來的依奇珠單抗（Taltz）憑藉較好的治療效果，已成為全球銀屑病治療的核心產品。2024年，依奇珠單抗以18%的增速實現銷售額32.6億美元；蘇金單抗以25%的增速實現61.41億美元的銷售額，成為諾華銷售額第二大藥物。這些藥物的市場表現印證了IL-17靶點的巨大潛力。

禮來並未滿足於依奇珠單抗取得的現有成績，而是積極探索新的增長點，將目光投向口服藥物領域。

2023年以24億美元收購DICE Therapeutics而獲得DC-806和DC-853，正式進軍口服IL-17小分子藥物賽道。DICE Therapeutics透過其核心技術將IL-17受體的結合口袋轉化為可被小分子識別的結構，讓小分子藥物能精準結合IL-17受體，阻斷訊號傳導。儘管DC-806因肝毒性折戟，但是迭代分子DC-853正在進行銀屑病臨床2期試驗，相比DC-806活性更強，有望實現更低的給藥劑量。

賽諾菲：IRAK4降解劑的差異化突圍

在JAK抑制劑競爭白熱化、IL-23/IL-17通路擁擠的背景下，賽諾菲另闢蹊徑，將寶押在IRAK4降解劑上。2020年賽諾菲與Kymera達成高達20億美元的研發合作，共同開發針對IRAK4的潛在first-in-class候選降解劑KT-474（SAR444656）。

IRAK4作為TLR通路的核心激酶，其異常啟用與多種自身免疫病相關，而傳統IRAK4抑制劑因抑制範圍過廣，導致感染風險升高。降解劑則透過E3泛素連線酶精準降解IRAK4。在1期特應性皮炎臨床中，瘙癢程度減輕63%，評估患者疾病程度和嚴重性的EASI評分下降36%。

艾伯維：NLRX1與IL-23雙管齊下

艾伯維於2024年斥資收購Landos Biopharma，將其first-in-class口服NLRX1激動劑NX-13納入管線。作為定位於線粒體的關鍵免疫調控蛋白，NLRX1透過獨特機制抑制NF-κB通路過度啟用，從源頭阻斷多種促炎因子級聯反應。目前NX-13已進入潰瘍性結腸炎2期臨床研究。

在成功打造IL-23單抗明星產品Skyrizi（利生奇珠單抗）的基礎上，艾伯維進一步強化該靶點佈局。艾伯維透過收購Nimbus獲得處於臨床前階段的口服IL-23抑制劑，同步納入其專有肽合成平臺（Nimble技術）。這一佈局旨在構建“生物藥+小分子”協同產品線：前者憑藉高特異性佔據中重度患者市場，後者以口服便利性滲透輕中度人群及維持治療場景，形成全病程覆蓋的立體化競爭優勢。

在挑戰中突圍

儘管前景廣闊，口服自免藥物的研發之路卻充滿艱難險阻，諸多技術難題與現實困境亟待攻克。

自身免疫疾病的發病機制極為複雜且高度異質，以IL-23通路為例，儘管靶向該靶點的生物藥Skyrizi已成為百億級單品，但口服小分子抑制劑需精準抑制IL-23訊號，避免因抑制同源的IL-12而干擾Th1細胞功能。對此，強生的Icotrokinra另闢蹊徑，透過靶向IL-23R而非p40亞基，實現了對IL-23的高度選擇性抑制，為同類藥物研發提供了新思路。

小分子藥物的安全性問題必須重視。如口服JAK抑制劑因血栓風險被FDA黑框警告；PROTAC分子潛在的非靶向毒性更需長期系統監測。

此外，中國市場的藥品集採政策持續推進，促使臨床用藥選擇向高性價比產品傾斜，這對研發成本動輒10億美元的創新藥（如口服肽類、PROTAC）而言，如何在這片市場中快速站穩腳跟，值得深入思考。

結語