IL-17A靶向藥市場正迎來“戰國時代”——恆瑞醫藥的夫那奇珠單抗新適應症獲批，成為國產藥衝擊強直性脊柱炎領域的又一利刃。國內已上市的5款IL-17A單抗中，進口藥佔據三席，但以智翔金泰、恆瑞、君實為代表的國產藥正以更高的親和力、更優的臨床資料發起反攻。從銀屑病到強直性脊柱炎，從仿製到創新，這場靶向藥之戰不僅是技術實力的比拼，更是市場卡位的生死競速。當IL-17A生物類似藥扎堆湧入臨床Ⅲ期，國產藥能否在“內卷”中殺出重圍？
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國產vs進口：IL-17A靶向藥的“五強爭霸”
在自身免疫疾病治療領域，IL-17A靶向藥已成為重要的治療手段。目前，國內已批准5款IL-17A單抗，形成了3款進口藥與2款國產藥的“五強爭霸”格局。這5款藥物分別是諾華的司庫奇尤單抗、禮來的依奇珠單抗、優時比的比吉利珠單抗這3款進口藥，以及智翔金泰的賽立奇單抗和恆瑞的夫那奇珠單抗2款國產藥。其中，比吉利珠單抗強效、選擇性地中和IL-17A和IL-17F，另外4款則僅作用於IL-17A。
在這場激烈的市場競爭中，智翔金泰、恆瑞、君實等國產藥企憑藉超親和力抗體這一競爭策略，試圖打破進口藥的壟斷局面。以恆瑞的夫那奇珠單抗為例，作為一款重組人源化IgG1亞型抗IL-17A單克隆抗體，它保留了0.8%的鼠源成分，在提高IL-17A親和力的同時降低了免疫原性。與已獲批的司庫奇尤單抗和依奇珠單抗相比，夫那奇珠單抗具有更高的IL-17A親和力，有更強的阻斷IL-17A/IL-17R的能力，這使其在療效上具備潛在優勢。
在國產IL-17A靶向藥的突圍陣營中，智翔金泰的賽立奇單抗同樣不容小覷。作為國內首個獲批的IL-17A單抗，賽立奇單抗在技術路徑上選擇了差異化競爭——透過全人源化設計實現低免疫原性，同時採用高密度糖基化修飾技術增強抗體穩定性。與恆瑞的夫那奇珠單抗不同，智翔選擇以“價格+適應症差異化”策略切入市場。賽立奇單抗定價較進口藥低30%-40%，並透過優先佈局銀屑病適應症快速搶佔基層市場。此外，賽立奇單抗已於1月獲批強直性脊柱炎（放射學陽性中軸型脊柱關節炎）適應症，並探索IL-17A靶點在狼瘡性腎炎中的應用。
然而，賽立奇單抗的挑戰同樣明顯。一方面，其技術亮點集中於糖基化修飾，臨床差異化優勢尚未完全凸顯；另一方面，面對恆瑞、君實等後來者的追趕，智翔金泰需在商業化效率和醫保準入上打出組合拳。
司庫奇尤單抗和依奇珠單抗作為進口巨頭的代表產品，擁有深厚的市場根基。司庫奇尤單抗自2014年獲批上市以來，已在全球多個國家和地區廣泛應用，涵蓋了銀屑病關節炎、尋常型銀屑病、斑塊狀銀屑病、強直性脊柱炎、膿皰性銀屑病等多個適應症。2023年，該藥的全球銷售額已達到49.8億美元，2024年上半年全球銷售額達到28.52億美元，同比增長23%，其市場影響力可見一斑。依奇珠單抗同樣表現出色，在2023年也取得了27.6億美元的銷售佳績。這兩款藥物憑藉先發優勢，在醫生和患者群體中建立了較高的認知度和信任度。
不過，進口藥也並非無懈可擊。隨著國產藥物的崛起，進口藥面臨著諸多挑戰。價格方面，國產藥在成本控制上可能更具優勢，有望以更親民的價格進入市場，從而對進口藥的價格體系形成衝擊。渠道方面，國產藥企對國內市場的瞭解更為深入，能夠更好地針對國內患者的需求和特點，制定精準的市場推廣策略，在渠道拓展上具有一定的靈活性。此外，在產品特性上，國產藥如夫那奇珠單抗的高親和力優勢，也可能吸引更多患者和醫生的關注，逐步搶佔進口藥的市場份額。
02
恆瑞“核彈級”新藥：強直性脊柱炎賽道能打多大勝仗？
恆瑞的夫那奇珠單抗在強直性脊柱炎治療領域的表現備受關注。在其開展的治療活動性強直性脊柱炎的III期臨床研究中，夫那奇珠單抗展現出了優異的資料。120mg組在16周時的ASAS20應答率達到65.6%，ASAS40應答率為46.3%，ASAS5/6應答率為55.4%，這些資料均顯著優於安慰劑組，並且療效持續改善至第32周。在第2周時，夫那奇珠單抗120mg組的ASAS20應答率就已高於安慰劑組，達到34.0%，同時在總背痛VAS評分、晨僵及炎症指標等方面也較安慰劑有大幅改善。
這一齣色資料背後有著堅實的技術支撐。夫那奇珠單抗作為一款重組人源化IgG1亞型抗IL-17A單克隆抗體，僅保留了0.8%的鼠源成分，這一獨特設計使其在提高IL-17A親和力的同時，有效降低了免疫原性。與已獲批的司庫奇尤單抗和依奇珠單抗相比，夫那奇珠單抗對IL-17A具有更高的親和力，能夠更有效地阻斷IL-17A/IL-17R訊號通路，從而抑制炎症反應，緩解強直性脊柱炎患者的症狀。
從銀屑病到強直性脊柱炎，恆瑞在IL-17A靶向藥的多適應症佈局上邁出了重要步伐。這一策略與“K藥神話”有著相似之處。K藥（帕博利珠單抗）自2014年上市以來，憑藉其在多個瘤種治療中的顯著療效，已在全球範圍內獲批40個適應症，成為腫瘤免疫治療領域的代表性藥物，其2024年銷售額更是高達294億美元。恆瑞希望透過拓展夫那奇珠單抗的適應症，實現類似的市場影響力和臨床價值。
在銀屑病治療領域，夫那奇珠單抗已獲批用於治療適合接受系統治療或光療的中重度斑塊狀銀屑病成人患者，為銀屑病患者提供了新的治療選擇，打破了同類進口藥物的長期壟斷局面。如今在強直性脊柱炎適應症上的突破，進一步豐富了其產品線。未來，夫那奇珠單抗還開展了銀屑病關節炎、兒童及青少年中重度慢性斑塊狀銀屑病等Ⅲ期臨床研究。如果這些研究能夠取得成功，夫那奇珠單抗將覆蓋更多的自身免疫疾病領域，形成一個全面的治療體系，不僅能夠為更多患者帶來福音，也將為恆瑞在IL-17A靶向藥市場贏得更大的競爭優勢，提升其品牌影響力和市場份額，在自身免疫疾病治療領域書寫屬於自己的“神話”。
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技術暗戰：IL-17A單抗的“三代進化論”
IL-17A單抗的發展歷程猶如一部精彩的技術進化史，歷經三代變革，每一代都在前一代的基礎上實現了技術突破和效能提升。
第一代IL-17A單抗以司庫奇尤單抗為代表，它僅阻斷IL-17A。司庫奇尤單抗是全球首個全人源的IL-17A抑制劑，其研發過程標誌著抗體技術的重大進步。1999年，Medarex小鼠的誕生使得利用轉基因小鼠製備全人源抗體成為可能。2001年，研究人員將人源IL-17A注射入轉基因小鼠體內，從免疫小鼠體內分離出能產生人源抗體的B細胞，再利用經典的雜交瘤技術，篩選得到能產生特異性抗體的雜交瘤，經過分離並純化，最終成功製備得到司庫奇尤單抗。
這種全人源化的設計使其在臨床應用中展現出低免疫原性和良好的安全性。在銀屑病治療的CLEAR研究中，司庫奇尤單抗及早用於初治患者時，PASI應答率最高；PUREregistry研究也顯示，早期使用司庫奇尤單抗可獲得更高的皮損清除率。在強直性脊柱炎治療方面，MEASURE研究系列表明，司庫奇尤單抗可使患者1周緩解背痛，4周緩解晨僵和疲勞，16周快速且顯著地降低疾病活動度，療效持續4年，在擴充套件期研究中，治療5年內，近80%患者的症狀和體徵得到持續緩解。
第二代IL-17A單抗的代表是比吉利珠單抗，它實現了雙靶點抑制IL-17A/F。比吉利珠單抗透過選擇性地與人類IL-17A、IL-17F和IL17-AF細胞因子結合，抑制它們與IL-17受體複合物的相互作用，從而阻斷炎症反應。在治療脊柱關節炎的關鍵三期試驗BEMOBILE研究中，比吉利珠單抗展現出顯著療效，首次用藥後1周內即可顯著緩解疼痛和晨僵症狀，16周後，接近一半的患者達到了顯著的病情緩解標準，52周時這一比例增加到約60%。MAIC研究（間接對比）顯示，對於強直性脊柱炎患者，其療效優於現有常用生物治療方法。在治療2周內，炎症標誌物顯著降低，16周後，炎症水平降低了約60%，同時，它還能顯著改善脊柱炎症和結構損傷，有望進一步控制疾病進展。
第三代IL-17A單抗的典型代表是夫那奇珠單抗，其具有超強親和力和低免疫原性的顯著特點。夫那奇珠單抗是恆瑞醫藥自主研發的一款重組人源化IgG1亞型抗IL-17A單克隆抗體，保留了0.8%的鼠源成分。這一獨特設計使其在提高IL-17A親和力的同時降低了免疫原性。
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生死競速：生物類似藥“扎堆III期”的危與機
在IL-17A靶向藥的研發賽道上，生物類似藥的競爭呈現出白熱化的態勢。以司庫奇尤單抗生物類似藥為例，百奧泰的BAT2306、石藥集團的CMAB015等多款產品都已進入Ⅲ期臨床階段。百奧泰的BAT2306進展迅速，已完成全球Ⅲ期臨床研究，預計2025年就有可能上市。2024年12月17日，百奧泰與Stein簽署授權許可及生產、供貨和商業化協議，將BAT2306在巴西以及其餘拉丁美洲地區市場的獨佔產品商業化權益有償許可給Stein，這一交易包括120萬美元首付款、累計不超過680萬美元里程碑付款，以及淨銷售額的兩位數百分比作為收入分成，顯示出其在生物類似藥佈局上的積極拓展。
隨著越來越多的企業湧入這一仿製賽道，競爭的激烈程度不斷加劇，利潤空間也受到了嚴重的擠壓。一方面，研發成本的高昂是不可忽視的因素。生物類似藥的研發雖然相較於創新藥在研發週期和成本上可能有所降低，但仍然需要投入大量的資金用於臨床試驗、生產工藝最佳化等環節。以百奧泰為例，其在2023年臨床Ⅲ期的6個專案總投入達到41519.25萬元，佔全年專案研發總額的65.54%，其中BAT2306（司庫奇尤單抗）投入就高達12883.77萬元。另一方面，市場競爭的壓力使得產品定價受限。當眾多生物類似藥湧入市場，為了爭奪市場份額，價格戰幾乎不可避免。原研藥司庫奇尤單抗在國內市場已經佔據了一定的市場份額，且隨著國產創新藥的崛起，市場競爭更加多元化，生物類似藥想要在價格上取得優勢並非易事，這無疑進一步壓縮了利潤空間。
創新藥與生物類似藥在同一靶點上的發展態勢形成了鮮明的對比。創新藥如恆瑞的夫那奇珠單抗，憑藉其獨特的技術優勢和創新的設計理念，在市場上能夠獲得更高的定價和利潤空間。而生物類似藥由於其本質是對原研藥的仿製，在產品差異化上相對困難，更多地只能在價格和成本上進行競爭。醫保控費和集採政策的實施，也對生物類似藥的價格產生了較大的影響，使其利潤空間進一步被壓縮。在這樣的市場環境下，生物類似藥企業需要在保證產品質量的前提下，不斷最佳化生產工藝、降低成本，同時加強市場推廣和渠道建設，才能在激烈的競爭中分得一杯羹。
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未來戰場：IL-17A靶向藥的三大突圍方向
在未來的醫藥市場中，IL-17A靶向藥將面臨全新的挑戰與機遇，有望從以下三個關鍵方向實現突圍，開闢更為廣闊的發展空間。
在適應症拓展方面，IL-17A靶向藥目前主要應用於自身免疫疾病，如銀屑病、強直性脊柱炎等。然而，隨著研究的深入，其在罕見病治療領域展現出了巨大的潛力。以化膿性汗腺炎為例，這是一種較為罕見的慢性炎症性皮膚病，患者會出現反覆發作的疼痛性結節、膿腫和竇道，嚴重影響生活質量。諾華的司庫奇尤單抗在治療化膿性汗腺炎方面已取得進展，獲得了歐盟委員會的批准上市。在狼瘡腎炎、甲狀腺眼病等罕見病領域，IL-17A靶向藥的研究也在逐步推進，智翔金泰賽立奇單抗已進入臨床Ⅱ期。
對於狼瘡腎炎，目前的治療手段有限，IL-17A靶向藥的介入可能為患者提供新的治療選擇，有望改善腎臟功能，延緩疾病進展。在甲狀腺眼病中，透過阻斷IL-17A訊號通路，有可能減輕眼部炎症，緩解眼球突出、複視等症狀。若能在這些罕見病領域取得突破，IL-17A靶向藥將填補臨床治療的空白，為更多患者帶來希望，同時也能拓展自身的市場空間，提升產品的價值。
給藥方式的革命也是IL-17A靶向藥未來發展的重要方向。當前，IL-17A單抗主要以注射劑型為主，無論是皮下注射還是靜脈注射，都給患者帶來了諸多不便。頻繁的注射不僅增加了患者的痛苦，還可能引發注射部位的不良反應，如紅腫、疼痛、感染等，同時也對患者的生活和工作造成一定的困擾。
開發口服劑型的IL-17A靶向藥成為了眾多藥企努力的目標。口服劑型具有使用方便、患者依從性高的顯著優勢，患者無需頻繁前往醫院或診所進行注射，可在日常生活中自行服藥，大大提高了治療的便利性和持續性。目前，已有一些藥企在口服IL-17A調節劑的研發上取得了進展，如丹麥的LEO製藥公司在IL-17A的口服PPI調節劑（cpd23）的發現過程研究上取得了成果。但口服劑型的研發也面臨著諸多挑戰，如藥物的穩定性、生物利用度、胃腸道吸收等問題。IL-17A作為一種蛋白質，在胃腸道環境中容易被降解，如何確保其在胃腸道內穩定存在並有效吸收，是研發口服劑型的關鍵難題。若能成功攻克這些技術難題，口服劑型的IL-17A靶向藥將顛覆現有的注射格局，成為市場的新寵。
在全球化博弈中，國產IL-17A靶向藥出海面臨著專利懸崖的嚴峻挑戰。以諾華的司庫奇尤單抗為例，其在國內的核心專利於2012年獲得，保護期將於2025年到期，依奇珠單抗的專利保護期也將在2026年到期。專利到期後，大量的生物類似藥將湧入市場，競爭將更加激烈。國產藥要想在國際市場上立足，需要採取有效的策略繞過專利懸崖。一方面，企業可以加強自主研發，透過創新的技術和獨特的設計，開發具有差異化的產品，避免與原研藥的專利衝突。另一方面，積極開展國際合作也是重要的途徑。企業可以與國外的科研機構、藥企合作，共同開展臨床試驗，共享研發成果，藉助合作伙伴的資源和渠道，加快產品的國際化程序。還可以透過專利交叉許可等方式，與原研藥企達成合作，在合法的框架內進入國際市場，提升國產藥在全球市場的競爭力，實現從國內走向國際的跨越。
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結語
面對進口藥的市場壟斷、生物類似藥的貼身肉搏，真正的考驗或許才剛剛開始——當臨床資料優勢需要轉化為醫生處方習慣，當技術突破遭遇醫保談判的價格絞殺，國產藥的突圍註定是一場持久戰。未來，誰能率先攻克口服劑型、誰能拿下全球化適應症，誰就能在IL-17A的“靶點紅海”中佔據制高點。這場戰役的終局，或將重新定義中國創新藥的價值座標系。
*封面圖片來源：123rf
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