老牌自免龍頭太超前了

大單品何處尋?
2024H1全球藥品銷售額 TOP10,自免藥物上榜數量最多,共有4款,包括度普利尤單抗(IL-4Rα)66.32億美元、烏司奴單抗(IL-12/23)53.36億美元、修美樂(TNF-α)50.84億美元、利生奇珠單抗(IL-23)47.35億美元。
與海外共振,國產自免大單品也有望誕生,而且集中誕生於白介素抗體(IL家族)。
首個國產白介素抗體(IL-17A)今年8月獲批上市,首個國產IL-4Rα單抗本月獲批上市,標誌著國產自免創新藥在供給側取得突破,僅次於腫瘤的第二大疾病市場正被啟用。但是,鑑於修美樂過往在國內市場的慘淡經歷,把自免商業化邏輯完全跑通仍存挑戰。
戰戰兢兢,如履薄冰,自免這個水桶容不得一塊短板。今天探討國內自免市場爆發的條件。
老牌自免龍頭三生國健超前進行IL家族最完整佈局,包括608(IL-17A單抗)、610(IL-5單抗)、611(IL4Rα 單抗)、 613(IL-1β
單抗)、 621(IL-33 單抗),進度全部處於國產前三。其中,差異化佈局SSGJ-610(IL-5單抗)與SSGJ-613(IL-Iβ單抗)兩大管線,均進入III期臨床,患者基數大,競爭格局好,極具放量潛力。
在紅斑狼瘡領域超前佈局新一代自免重磅靶點BDCA2。
三生國健具備造血能力,創新沒有後顧之憂,2024年前三季度,三生國健實現營業收入9.39億元,同比增長28.58%,歸母淨利潤2.33億元,同比增長42.18%,扣非歸母淨利潤2.17億元,同比增長44.46%,研發投入合計3.54億元,同比增長54.07%。
作為國內最早一批進入自免賽道的玩家,三生國健在風溼科、銀屑病等領域積累起豐富的渠道資源,擁有近20年商業化及規模抗體產業化和質量控制經驗。
 01 
六邊形戰士
自免疾病有100多種不同型別,大部分為慢性疾病,通常不會直接致死,但也難以根治,如強直性脊柱炎、系統性紅斑狼瘡,一旦罹患則將難以逆轉,被稱為“不死癌症”,患者需要長期甚至終生用藥,從而催生自免藥物穩定的市場需求。據弗若斯特沙利文,2022 年國內自免藥物市場為29億美元,預計2030年增至199億美元,年複合增速達27.2%。
與此同時,自免領域也存在某些惰性,修美樂沒有針對性進行調整,以致於在中國跋涉近15年,卻漸行漸遠。這個大市場已經沉睡得太久,要如何喚醒?
降本增效優勢
自免並非致命性疾病,且長期治療負擔過大,患者屬於價格敏感型。
修美樂於2010年在中國獲批上市後的9年內,幾乎維持7600元/針,第一個月4針,需花費近3萬元,以後每月兩針,一年下來花費近20萬元。直到2019年,修美樂才降到3160元/針,隨後又降至1290元/針進入醫保,但為時已晚,競品白介素抗體開始攻城拔寨。
這給國產自免創新藥的定價敲響警鐘,尤其是面臨當前消費趨勢,更是不可掉以輕心,降本增效能力將決定競爭力。
三生國健是經歷過降價和集採考驗的。核心產品益賽普2022年在全國範圍內下調價格,由原來25mg規格單價643元降價為320元,12.5mg規格單價374元降為188元。益賽普2023年在廣東聯盟區域實施集採,127元/支價格較非集採區域大幅下降,2024年上半年,益賽普集採擴面執行範圍逐步擴大。
在這種情況下,益賽普成功實現放量,營收近年總體保持穩定。公司持續進行工藝最佳化和工序精細化升級管理,2021-2024H1,在聚焦自免的戰略指引下,銷售費用率、管理費用率持續下降,淨利率回升到20%以上。
在增效方面,洞悉慢病的依從性需求,推出預充式益賽普水針劑,免除患者購買注射器和注射用水的繁瑣流程,患者可以自行操作,在家可完成從溶液混合到注射用藥的過程,提升治療體驗,從而收穫增量市場。
IL家族卡位優勢
國內自免市場沉睡的另一個原因是長期缺乏對症生物藥,存在極大未滿足需求。
IL(白細胞介素)是一類非常重要的細胞因子家族,已知成員達38個,分別命名為IL-1~IL-38,在免疫調節、炎症反應、血細胞發育多個方面都具有重要作用。
IL家族(白介素抗體)在適應症多樣化、療效和安全性方面相較以往自免藥物具有明顯提升。
隨著海外大廠IL家族在國內陸續上市,已打破“自免無大單品”的魔咒。據PDB資料,諾華的司庫奇尤單抗(IL-17A)2023年中國市場銷售額約62.9億元,同比增長96%。據中康開思系統資料,賽諾菲/再生元的度普利尤單抗(IL-4Rα)2022年中國銷售額首次破10億元,同比增長193.2%,2023年達18.07億元,同比增長74.6%,2024Q1 達4.67億元。
自免疾病之間存在共患率,一款創新藥至多可以捆綁約10個以上適應症,一旦首個適應症獲批,隨後有成為集束炸彈的可能,對佔位領先的公司催化作用極強。IL家族打通這一邏輯,在度普利尤單抗上得到完美驗證,目前已獲批7個適應症,成為新一代自免藥王。
是時候輪到國產IL家族上場了。
三生國健超前卡位IL主流靶點,全面鎖定患者基數龐大的適應症,進度均位於國內前列(以下患者人數來自海通國際、國泰君安,臨床進度來自開源證券)。
COPD(慢性阻塞性肺病):國內患者約9600萬人,611(IL4Rα 單抗)計劃2024H2完成COPD適應症II期的中期分析,國產進度第一。
AD(特應性皮炎):國內患者約6740萬人,611(IL4Rα 單抗)計劃2024H2完成中重度AD臨床III期所有受試者入組,國產進度第三。
哮喘:國內患者約5000萬人,610(IL-5單抗)重度嗜酸性粒細胞哮喘III期臨床啟動並完成首例受試者入組,國產進度第一。
痛風性關節炎:國內痛風患者2019年約有1620萬,預計2030年可達約2400萬人,急性痛風性關節炎是痛風的典型首發症狀。613(IL-Iβ單抗)急性痛風性關節炎III期臨床入組首例完成,國產進度第二。
CRSwNP(慢性鼻竇炎並鼻息肉患者):國內患者約1000萬人,611(IL4Rα 單抗)CRSwNP 啟動III期臨床,國產進度第二。
銀屑病:國內患者約超過650萬人,608(IL-17A單抗)中重度斑塊狀銀屑病適應症III期臨床完成,同類產品中III期資料最好(非頭對頭臨床),2024H2提交NDA,國產進度第三。
商業渠道優勢
據中泰證券,自免疾病為慢病,單患治療費用分散下沉,因此判斷未來銷售峰值/營業利潤更多看商業化要素:渠道觸達與下沉、品牌認知和營銷人才積累。
三生國健首款自免產品益賽普於 2005 年國內上市,早於原研企業在國內上市時間,迄今已有近20年自免商業渠道建設積累,覆蓋國內醫院4000餘家,其中約2000家為三級醫院,並深入下沉基層地市/縣域市場。
 02 
避免同質化競爭
同質化競爭是任何醫藥熱門領域都需要提防的問題,三生國健在3個大靶點上建立起超越同行的優勢。
SSGJ-610(IL-5)
IL-5可以誘導嗜酸性粒細胞的活化與遷移,成熟的嗜酸性粒細胞能夠釋放一系列炎症因子,引發氣道炎症並造成永久性損傷,誘發嗜酸粒細胞性哮喘(EA)。
據弗若斯特沙利文統計,2022年國內以EA為重要表型的中重度哮喘藥品規模約21億美元。目前哮喘治療生物製劑滲透率仍處於較低水平,2022 年僅為3.5%。
國內針對IL-5靶點佈局的管線較少,僅有GSK美泊利珠單抗、阿斯利康本瑞利珠單抗獲批上市。據Insight資料,美泊利珠單抗、本瑞利珠單抗2023年全球銷售額,分別為20.63億美元、15.53 億美元。
三生國健610(IL-5)進度國產最快,具有BIC潛力,上市後有望快速搶佔市場。
據開源證券,IL-5國產廠家順位第二是恆瑞醫藥,HR-1703針對嗜酸性粒細胞哮喘於2022年8月進入II期臨床階段。三生國健610(IL-5)2024年1月達到II期主要臨床終點,2024年3月開啟III期臨床。II期臨床結果表明,針對嗜酸性粒細胞增高的哮喘受試者,610給藥4-8周後開始起效;隨著給藥時間的延長, 610在改善FEV1和降低ACQ評分方面的療效呈現出穩定增長的趨勢,且有隨劑量增加的趨勢。非頭對頭臨床試驗結果表明,SSGJ-610療效整體優於美泊利珠單抗、本瑞利珠單抗。
SSGJ-613(IL-Iβ)
目前認為痛風核心機制是MSU(單鈉尿酸鹽)啟用NLRP3炎症小體釋放IL-1β啟動炎症反應,靶向IL-1β療法有望成為新一代療法。10%的高尿酸血癥患者會進展為痛風,痛風典型首發症狀是急性炎症性關節炎,數小時內症狀發展至高峰,疼痛呈撕裂樣、刀割樣或咬噬樣,難以忍受,治療需求迫切。
國內針對痛風性關節炎佈局的管線整體不擁擠,已上市藥物以激素類化藥產品為主,暫無生物製品獲批上市,國內IL-1β在研管線較少。
三生國健613(IL-1β)療效優異進度領先,憑藉風溼科渠道優勢,上市後有望快速搶佔市場。
國內尚無針對IL-1β的單抗獲批上市,長春高新金納單抗急性痛風性關節炎適應症於2024年4月率先申報NDA,三生國健613預計今年內完成急性痛風性關節炎適應症臨床III期所有受試者入組。613具有全新的可變區序列,與目前海外上市的同靶點產品Canakinumab和Gevokizumab具有完全不同的結合表位。II 期臨床研究結果表明,613能夠有效改善急性痛風性關節炎疼痛和發作頻率,給藥6h後即開始起效,200mg組72h
VAS疼痛緩解與陽性對照得寶松組類似,且隨著時間延長200mg組疼痛改善持續下降更為顯著。613在預防痛風復發方面也顯著優於陽性對照組,200mg與300mg組第12周新的痛風急性發作的受試比例分別為17.2%、14.4%,顯著低於陽性激素對照組51.6%。
憑藉益賽普近20年銷售經驗,三生國健在風溼免疫科已積累較多的渠道與資源,能夠為613未來商業化放量提供保障。
626(BDCA2)
三生國健在新一代自免重磅靶點上超前佈局。
BDCA2單抗可抑制與紅斑狼瘡相關的炎症介質產生,是針對CLE(皮膚型紅斑狼瘡)和SLE(系統性紅斑狼瘡)的潛力療法。
全球尚沒有BDCA2單抗上市。
三生國健626是具有BIC潛力的第二代靶向BDCA2單抗,國內進度第一,擁有巨大市場空間。
BDCA2靶點開發難度高,全球在研藥物極少。三生國健626今年7月已遞交中美IND申請,中國IND申請已獲受理。渤健BIIB059進展最快,在兩項CLE和SLE臨床二期實驗中都達到了所有主要終點和次要終點,基本驗證成藥性,目前正在開展多個臨床III期實驗。
除這些外,大靶點上三生國健的IL-17A、IL-4R單抗臨床進度也居國內第一梯隊。
自免的商業化邏輯一旦走通,將締造一個長期穩定增長的內需大市場。
國產自免龍頭準備好了。

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