深耕COPD適應症的biotech——Verona（美股簡稱：VRNA）釋出Q3業績，其新上市針對COPD適應症的藥物Ensifentrine銷售業績大超預期，VRNA的股價也得以大幅度拉昇。
Verona的COPD藥物商業化超預期的背後，折射出的是COPD適應症藥物迭代的迫切需求，上一個時代的激素類藥物和β受體激動劑都因為作用效果較為廣譜而有眾多副反應，針對PDE靶點的COPD藥物已經初顯崢嶸，之後還有TSLP靶點的單抗作為“預備隊”，COPD也許會像自免疾病一樣，從完成從激素到精準靶向藥物的迭代。
01
COPD與前任療法
COPD全稱慢性阻塞性肺病，主要症狀為氣流受限和氣道慢性炎症，不完全可逆，呈進行性發展的趨勢。作為疾病程序來看，可以將它和自免類的疾病的用藥週期歸為一大類：生存時間長，但對患者生活影響相對較大，患者治療需求強。根據調查報告《Patients in focus: COPD treatment and perceptions》，49%的病人反映該病在一個月內至少有24天影響著他們的日常生活。與癌症這類生存期短的疾病用藥週期上有著較為明顯的差別。而與自免在某種意義下相同的是，該藥此前的主流療法之一也是糖皮質激素衝擊。
該病目前在美國的市場是不用質疑的。根據美國疾病和預防中心2021年6月關於COPD的資料，它在2018年成了美國排名第四的死亡原因。也正因為如此，針對該適應症的創新藥研究從未中斷，但從目前治療手段來看，療法還是有待更新。正如前文所說，該藥此前的主流療法是長效β2受體激動劑（LABA），吸入性糖皮質激素（ICS），以及長效抗膽鹼能藥物（LAMA）。根據調查報告《Patients in focus: COPD treatment and perceptions》的統計，目前正在使用的藥物中最常見的是Trelegy Ellipta，該藥正是上述三種藥物的複方製劑，以吸入的方式給藥。正在使用藥物中排名第二的是Spiriva Respimat，中文名為噻託溴銨，是LAMA藥物的一類。排名第三的藥物是Symbicort，為糖皮質激素（布地奈德）和LAMA（福莫特羅）的複方製劑。
可以看到，在病人近年來使用的藥物上，排名前三的均是上述三種對症治療藥物的排列組合。
（圖片來源：Patients in focus: COPD treatment and perceptions）
而關於目前該藥的市場規模如何呢？從上述藥物的銷售峰值便可窺探一二。噻託溴銨的銷售峰值在2013年達到了47.19億美元，布地奈德/福莫特羅的複方製劑曾在2014年達到了38.01億美元，而排名第一的沙美特羅/替卡松的全球銷售峰值曾高達80億美元。
從上述的榜單可以看到，眾多的藥物都只是在上述三種底層藥物的次序上排列組合。但上述藥物都是廣譜藥物，長期使用都會造成較大的副作用，以布地奈德類的糖皮質激素為例，該藥物由於對免疫系統廣譜的抑制作用，容易造成給藥經過區域例如口腔，氣管的細菌感染。
靶點更加精準，更加高效的新藥急需出現。
02
Verona與Ensifentrine
Verona作為一家深耕在COPD領域的biotech，一直截止到目前，都只有Ensifentrine這一項在研品種，只是在這一藥物基礎上開發不同的劑型以及不同的聯用方式。
Ensifentrine的底層邏輯，源於其創新性的針對COPD的藥理機制。其針對的是環核苷酸磷酸二酯酶（PDE）家族的成員。其中PDE3在平滑肌上表達較多，抑制它可以對平滑肌進行有效的舒張；而PDE4主要和炎症反應高度相關。此前並不是沒有這類藥物在COPD上開拓，阿斯利康的Daliresp是典型的PDE4抑制劑，但該藥目前來看副作用較大，FDA批准該藥的同時，提醒使用該藥將會引起精神方面的問題，此外，該藥也不能單藥使用，而是作為支氣管擴張劑的附加藥物。
這主要與其靶點機制有關——只能抑制炎症效應，而沒有PDE3舒張平滑肌的作用。因此，如果能有藥物能夠作用於雙靶點，那麼則是完美的單藥選擇。
而Ensifentrine就是這樣一種藥物，既對對PDE3和PDE4兩個靶點都有活性。根據《Experimental drugs in clinical trials for COPD: artificial intelligence via machine learning approach to predict the successful advance from early-stage development to approva》，該藥對PDE3的親和力是PDE4親和力的3700倍，因此，該藥的機制可以理解為舒張平滑肌作用為主，抗炎症作用為輔。而Ensifentrine就是這樣一種藥物，既對對PDE3和PDE4兩個靶點都有活性。
（圖片來源：Claudisiran藥藥深度報告）
臨床試驗上，文獻《Ensifentrine, a Novel Phosphodiesterase 3 and 4 Inhibitor for the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease》記錄了其兩項III期臨床試驗——ENHANCE-1和ENHANCE-2的結果。
兩項研究均評估了24周內對患者肺功能的改善，而其中ENHANCE-1的差異性在於評估患者48周長期治療的安全性。
兩項試驗的主要臨床終點是患者隨著給藥後24h內的FEV1（一秒呼氣下容積）變化，在給藥1h後，患者的FEV1增加量達到了峰值，ENHANCE-1試驗相比安慰劑組增加了147ml。ENHANCE-2試驗相比安慰劑組增加了146ml，均產生了顯著差異化的療效。
（圖片來源：Claudisiran藥藥深度報告）
不良反應上該藥和安慰劑組相比，有較為明顯增加的是背部疼痛（1.8% VS 1%）和高血壓（1.7% VS 0.9%），此外，尿路感染和腹瀉等副反應上增加並不是很顯著，相比安慰劑組均僅增加0.3%的發生率。
基於III期臨床結果，該藥於今年6月26日成功上市。而在上市第一個季度——今年三季度，就給了市場超預期的表現。其今年Q3的銷售額達到了560萬美元，大超分析師預期的200萬美元。未來，其銷售峰值將由10億美元上調到10-15億美元。
除了在COPD的適應症之外，該藥的適應症將會拓展它的‘近親’適應症——支氣管擴張和哮喘。這也是一般的COPD藥物在適應症拓展上的常見選擇之一。目前，其在非囊性纖維化支氣管擴張和COPD的維持治療這兩項臨床試驗正在重點推進，目前正處於臨床II期階段。
此外，其DPI（乾粉吸入劑）和MDI（氣霧吸入劑），以及和LAMA藥物聯用的療法方面均進入臨床II期階段，目前正在積極探索。
03
COPD的下一時代
COPD新型療法的探索，又豈止於Verona一家？事實上，目前有許多其它機制的藥物也在該適應症上積極探索，尋求迭代此前老三樣對症治療的市場。
由於COPD的一項典型特徵是氣道的炎症反應，因此可以從炎症因子上下手，來治療COPD藥物。阿斯利康和安進共同研發的TSLP單抗——tezepelumab便是典例。
TSLP全稱是胸腺基質淋巴細胞生成素，是一個較為典型的炎症因子，被歸為IL-2家族，且處於免疫反應較為上游的位置，可以啟用下游的諸多炎症因子的釋放。研究表明其血液濃度與哮喘的嚴重程度呈正相關，而這也是tezepelumab第一個獲批的適應症。2021年12月，其獲得FDA批准上市，用於哮喘的治療。
（圖片來源：藥聞窗）
tezepelumab目前在COPD的研究中處於臨床II期的階段。且根據今年的安進半年報顯示，該藥獲得了FDA的突破性療法認定，作為附加維持療法，用於治療中度至極重度COPD患者。根據IIa期名為COURSE的試驗，與安慰劑相比，在血液嗜酸性粒細胞計數（BEC）≥150細胞/µL的患者中，tezepelumab與安慰劑相比，中度或重度COPD惡化發生率在數值上減少了37%。研究顯示，約65% COPD患者的BEC≥150細胞/μL。在BEC≥300細胞/μL的患者中，tezepelumab導致中度或重度COPD惡化的發生率在數值上減少了46%。這為其在臨床III期試驗進一步驗證上提供了紮實基礎。
除了COPD單抗之外，另一在COPD適應症上廣泛探索的靶點是IL-4Rα。該藥同樣是先在哮喘適應症上開闢，然後在此基礎上向COPD拓展。這個靶點的代表單抗是賽諾菲的度普利尤單抗，其於今年9月28日宣佈獲得FDA批准，用於以血嗜酸性粒細胞水平升高為特徵的不受控制的COPD患者的附加維持治療，包括已經聯合使用ICS、LABA和LAMA的患者。
目前，國內對IL-4α單抗推進最快的當屬康諾亞，CM310的特異性皮炎適應症已經獲批，哮喘適應症和COPD適應症均處於II/III期臨床試驗階段。該藥的國內權益被石藥集團引入。
此外，值得注意的是，信達佈局了IL-4Rα/TSLP的雙抗——IBI3002，目前還在推進哮喘適應症的臨床I期試驗。除此之外，智翔金泰的TSLP雙表位雙抗——GR2002也值得關注，目前也處於臨床I期階段。
透過目前COPD的市場我們可以看到，目前眾多在市場上主要用於哮喘的大分子單抗，以TSLP和IL-4Rα為代表，都會嘗試在COPD這一適應症上拓展。哮喘目前主要和過敏反應掛鉤，過敏反應是炎症因子主導的。而COPD這一慢性肺病，主要和氣道不暢以及炎症因子兩方面相關，前者主要需要通暢氣道的藥物，後者主要需要抑制炎症的藥物。
通暢氣道方面，前一代的療法主要是LABA和LAMA，這也是目前大分子單抗主要用於這兩者聯用，附加維持治療的原因，而抑制炎症方面，上一個時代靠的是糖皮質激素，近十年則有層出不窮的單抗問世。
從這一點來看，目前能夠同時兼顧二者，且靶點在下游，對COPD最精準的，還是Ensifentrine。況且該藥親和PDE3的程度是PDE4的3700倍，從親和力方面推測，該藥的平滑肌舒張，即擴張氣道方面的作用是主要的。從這個角度來說，未來該藥的一個非常重要的想象力在於和目前以TSLP為靶點的單抗聯用，使得抗炎作用得到進一步加強。
從這個角度來說，Verona被TSLP或者IL-4Rα型別單抗重點佈局的MNC收購，是非常有可能的事情。
結語
COPD這類疾病與自免有許多相似之處，所幸目前Ensifentrine上市，給了該疾病眾多不一樣的可能。此前老三樣藥物的複方製劑能否被迭代，最近十年出現的新型創新藥能否在COPD上對原先藥物進行降維打擊，還需要未來市場進一步的檢驗。