新藥發現經常與捕食獵物相比較，藥物開發者也經常被稱作獵藥人。新藥發現確實與自然界的捕食者/獵物平衡與博弈有很多相似的地方，今天聊一下這個話題。

在一個動態平衡的生態系統中，每個物種都面臨捕食和成為獵物的挑戰。捕食成功率與很多因素有關，下圖是一些著名哺乳動物的捕食成功率，打問號的獅子我單獨查了一下、如果單獨捕食成功率約為15%。

兇猛的捕食者對付弱勢獵物成功率以及現在觀察到的平衡點受多個因素影響。成功率如果上升會加速獵物消耗而重新回到平衡點或捕食者數量增加而建立新的平衡，而成功率下降捕食者的數量會因為失敗者會被飢餓淘汰、也打破現有平衡。成功率低的捕食者也能生存一個原因是獵物的熱量價值較高，而獵物熱量價值較低的捕食者則必須捕食成功率也更高才能生存。

這些特徵與新藥發現基本一致。新分子實體藥物（NME）發現的成功率一直在10%左右徘徊，這個平均值與支付意願和技術水平相關。如果支付高創新度產品力度提高企業則有動力追逐更高價值、更高風險資產導致成功率下降，比如支付部門要是承諾某個疾病可以不惜任何代價治療、那麼不管成功率多低都會有人入場，這麼多人買彩票就是概念驗證。反之如果支付不力藥企會降低風險容忍度、造成內卷，變成類似一次性打火機行業。在目前的支付體系下，做平均難度專案成功率長期達不到10%的企業可能已經改行做其它生意了。有些頭部企業成功率雖然可能超過10%、但長期超過這個平均值也不容易，從而有了現在的製藥生態系統。

同樣是NME也分為FIC和me-too。價值更高的FIC成功率更低，價值較低的me-too藥物成功率更高，維持系統的動態平衡。如果沒有支付端支撐，高風險的FIC成功率下降那麼追逐FIC的企業數量會減少，同樣如果me-too在銷售端遇到困難也會把廠家推回到FIC，如果二者成功率都下降製藥工業則會萎縮。FIC與me-too資產數量如同草原上的獅子和獵狗會隨著獵物數量、熱量價值、和捕捉難度的波動呈週期性變化，就是上次說到的風險週期。

無論哪類捕食者都需要有一定技能渡過feast and famine週期以保證物種不被淘汰。低成功率捕食者需要能容忍長時間無熱量攝入，類似追求重磅藥物的大藥廠通常財力雄厚、一兩年沒有新產品也能繼續存在或可以高價收購晚期資產。低熱量捕食者需要有一定追逐高風險獵物技能，在me-too過度內卷的時期也能參與FIC的競爭。最近幾年因為幾個容量較大產品如GLP-1和DXd ADC的出現以及高風險FIC專案的連續失敗令資本市場更加青睞me-too藥物，但這種環境下成長起來的年輕從業者要有重新進入FIC競爭的準備。

微觀層面捕食也與新藥發現有諸多相似之處。為了提高捕食成功率，捕食者通常要在行動前判斷與獵物的距離是否有足夠成功率、可能也要評估一下追逐哪一個具體獵物最有可能成功，這與新藥發現臨床前最佳化篩選的去風險過程類似。對於某些藥物、如PCSK9抗體，臨床前最佳化水平就能大概預測臨床表現。但對多數藥物、尤其是中樞藥物來說決定勝負的還是臨床階段對風險收益決策，這類似捕食者開始奔跑之後的執行力和判斷力，塵土飛揚角逐中的隨機應變和體力分配比你動手前的複雜分析研判更重要。PD-1藥物在一線肺癌的爭奪是個經典例子，當時並沒有可靠的臨床前資料支援IO/化療組合、有些免疫學家甚至認為這是自毀長城，但默沙東憑藉這個策略完成了製藥史上最成功的彎道超車。就連EGFR抑制劑這種高度靶向藥物在變異EGFR肺癌患者中的特殊療效也是後來在臨床中發現的。

去年上市的KarXT（Cobenfy）和剛剛強生以146億收購的lumateperone（Caplyta）則展現了中樞藥物臨床開發技能的重要性。中樞藥物通常機理複雜，一個原因是中樞受體和神經遞質繁多且關係複雜。五羥色胺和多巴胺從化學結構看當作同族化合物也說得過去，很多甾體荷爾蒙也構效關係十分曖昧。所以中樞藥物很少有高度特異性的、都是與很多受體有著千絲萬縷的瓜葛，加上臨床前動物模型和整個評價系統的不可靠，造成幾乎每個藥物都是獨特的。KarXT說是M4激動劑，但同樣是M4受體激動劑（或PAM）的Emraclidine卻失敗了一個二期臨床。你可以讚揚Intra-Cellular深耕20年掌握了開發了Caplyta的全部技巧，但他們的換代產品卻是一個氘代Caplyta。以前吸入氯胺酮火的時候艾爾建開發了一個高選擇性NMDA拮抗劑rapastinel，結果一天失敗三個三期臨床。

捕食者抓到獵物經常會引來其它捕食者分一杯羹、類似me-too跟蹤者，當然專利過期仿製藥會徹底讓原研藥失去壟斷地位。Me-too競爭的激烈程度與幾個因素有關，比如對微創新產品審批和支付相對寬鬆的上世紀me-too是絕對主流。儘管現在監管、支付更向FIC傾斜，但高價值、大容量靶點如GLP-1、DXd ADC還是因為預期市場足夠大能容得下多家企業而吸引了大量高估值me-too專案。對於GLP-1、DXd這樣樹大招風、臨床前評價體系又相對清楚的藥物避免me-too跟蹤沒有任何可能。

但對於臨床前評價體系高度不確定的靶點防止me-too競爭是可能的、如上面提到的Cobenfy等中樞藥物，前提是你臨床開發判斷力和執行力超強。多年前一位獵藥人提出過me-only藥物開發模式，當時引起業界很多爭論。歷史上有一些非常高價值藥物並沒有真正的me-too競爭者，比如曾經的藥王波立維只有在專利快過期的時候才迎來第一個me-too藥物prasugrel（Effient）、並且沒有成為大藥。另外有些重磅藥物如紫杉醇、質子泵抑制劑雖然有me-too藥物出現，但化學結構高度類似、對首創藥物的尊重與敬畏躍然紙上。

獵食與獵藥有諸多相似之處。一個重要區別是人體生物學靶點不會像獵物一樣透過繁殖增加，另外獵物雖然在生存壓力下也會演化出新的反獵食生存技能、但與低懸靶點枯竭後的所謂不可成藥靶點難度增加比還是有區別，所以維護獵藥生態系統更困難。藥物對人類生活質量和長度的重要性不亞於獵物之於捕食者，獵藥人要不斷提高捕獵技術、但社會支付意願和能力也是避免獵藥人這個物種消失的重要支撐。