新藥設計的頂層描述非常簡單，就是去找一個能在某生物大分子指定結合腔長期滯留的化合物，但這個簡單任務展開卻是一副波瀾壯闊的畫面。從定義什麼是影響疾病的生物分子及其功能相關結合腔（靶點確證及mode of action），到找到有足夠活性、選擇性、和藥代性質的化合物（藥物發現）都涉及非常廣泛的科學領域和深厚的技能與經驗，以至於有人認為新藥發現是高科技中最具挑戰性的智力活動。我們常說要做成事天時、地利、人和缺一不可，這在新藥創新領域同樣適用。如果過早或過晚進入一個錯誤領域，再努力也是事倍功半。今天聊一聊新藥發現時間和空間的選擇策略。
時間上製藥業投資人和MNC對創新性的喜好具有顯著週期性。新藥發現耗時漫長，真正突破幾乎沒有可能透過設計完成，所以沒有一個評價系統可以長期穩定地判斷FIC藥物的成功機率。GLP-1、PD-1這樣重磅藥物經常以意想不到的方式橫空出世，但會令很多人樂觀地認為製藥業已經掌握了該細分領域的開門口令。不僅會在很多專案上重複這樣奇蹟、而且奇蹟會持續很長時間，所以重磅產品出現後的一段時間製藥業對高創新、高風險專案胃口會有所提升。只是有時投資人的期望值過於不切實際，幾周前諾和諾德減肥藥CagriSema在三期臨床只比預期體重下降低2%就當天損失1000億美元市值，投資人似乎沒有意識到在減肥這個高難領域有所建樹需要多麼高強的武功。
對高風險專案友好的積極一面是給很多新機理藥物一個進入臨床探索的機會，但消極的一面是會證明憑運氣賺到的錢會憑本事失去、從而進入保守週期。雨後春筍般的IO藥物只有Lag-3抗體作為組合療法在惡黑這個對IO高度敏感的適應症上市，DNA損傷修復領域幾十個靶點只有PARP1成功上岸。最近幾年減肥藥管線因為GLP-1的成功迅速膨脹，但這是一個成功率極低的領域。其實減肥藥已經在20年前火過一次，當時製藥業探索了很多新靶點減肥藥、雖然上市了三個平庸產品但多數以失敗告終，現在因為GLP-1藥物的成功這些傷痛早已被拋在腦後。經過中值迴歸的鞭打後製藥業對技術風險會失去胃口而轉向追逐成熟靶點的微調改進藥物，但是技術風險低的資產商業風險更高，商業化遇到困難後又會迫使廠家探索高風險、高回報領域，開始新的週期。重磅藥物的出現、尤其是新領域（如蛋白降解）的重磅藥物則是進入風險上行週期的高效催化劑。
一個企業、尤其小企業推動一個領域是很困難的、Pharmacyclics的BTK開發是個奇蹟，更多時候需要順勢而為。所以把握時間週期對廠家很重要，如著名債券投資人Howard Marks所說太超前的正確和錯誤沒什麼區別、當然太落後的正確更沒有什麼價值。雖然沒有人能準確判斷藥物的成功可能，但是行業對哪類藥物更友好的週期性波動還是可以比較準確判斷的。風投專家Bruce Booth認為現在全球製藥業處於對新技術平臺相對牴觸的所謂risk-off階段，但他也堅信對高創新性技術友好的時代還會來臨。如同一本叫做《Dinosailors》的兒童讀物所寫，一群暈船的小恐龍海上經歷暴風雨後回到陸地，沒幾天又厭倦了平靜生活、重新開啟了航海之路。現在連默沙東這樣以創新聞名的頂級藥廠晚期管線也以風險較低的已知靶點藥物為主、去年底宣佈終止所有TIGIT和Lag-3這兩個新IO靶點抗體研究，這種大環境下開發FIC藥物將是孤獨而艱難的選擇。
空間部署、也就是選對新藥創新領域同樣重要，如果2010年能看準比特幣你現在也不用琢磨怎麼發現新藥了，當然準確找到新藥高價值領域也不容易。對於早期公司來說產品收購方認為的價值和真實價值同樣值錢，很多時候投資人和MNC對資產的空間關係解讀並非rocket science，而是有一些情緒因素如FOMO（fear of missing out）以及現象層次的外推。比如2012年Opdivo肺癌資料公佈時如果你有個IO藥物，那會立即成為炙手可熱的資產、儘管後來可能證明沒啥用。PD-1火的時候臨床前IDO資產能以10億美金出售、偏向性IL2激動劑部分產權就能賣30幾億美元，最後都折戟沉沙。一藥得道、雞犬升天的事反覆發生，從格列為開啟激酶抑制劑時代到CAR-T引爆細胞療法。甚至長期低迷的領域一旦有個中了狀元的資產也會讓大家原諒從前的不公正待遇，比如Enhertu重啟了羅氏這樣腫瘤巨頭已經放棄的ADC領域、GLP-1激動劑則重新掀起了減肥藥研發大潮。如果在大潮啟動前在這些領域有資產佈局顯然是個巨大優勢。
當然在正確的時間出現在正確的領域並不是一件容易的事情，一個實用的策略是廣種薄收、擁有有價值資產的一個辦法是擁有很多資產。最近中國製藥行業所謂的超市模式成功出海了很多新藥產品，跨國企業無論需要哪個領域的資產都可以在中國找到、當然前提是這些資產是已知靶點的衍生藥物。即使FIC藥物發現資產多樣性也很重要，MIT的Lo教授理論上推斷多個不相干FIC資產的平均回報還是可持續的。當然如果你有超人預判能力、或者原意押注某個新興領域（比如分子膠）會在幾年之內出現一個重磅藥物能夠事先佈局，那就可以減少分母而提高命中率。
現在的現實是FIC因為標準療法的改進日趨艱難、me-too則因為新藥發現技術的大規模普及日趨容易，通常是一朵忽先變、百花皆後香。FIC可遇但不可求、me-too可求但皆可求，你花開的時候前面可能已經開了七八十朵。這令整個製藥工業從生物技術公司到藥廠都在二者之間的狹小空間求生存，速度成為贏得競爭的一個關鍵因素、所謂天下武功唯快不破。但是宏觀上判斷整個行業所處週期、在潛在重磅藥物領域提前佈局也非常重要，橄欖球比賽的每一次攻防雙方都要考慮比賽所處階段和進攻點在球場的位置。
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