首創藥物（FIC）比較罕見，一個機理經過首創藥物概念驗證後仍可能產生多個大產品，爭奪同類最佳（BIC）甚至快速me-too可能是新藥創新最重要的競爭空間、策略也相對成熟。能夠完成概念驗證的首創藥物都是經過反覆最佳化而來，所謂BIC或me-better是指你在別人已經最佳化好的基礎上進一步改善，以在市場競爭中彌補後發劣勢。

常言道學無止境，任何藥物都有繼續最佳化的空間。但現在的首創藥物極少有明顯有缺點，80年代首創藥物需要一日三次給藥、或最高耐受劑量下不能飽和靶點的事情已經很少發生了，所以透過簡單延長半衰期或提高親和力已經很難產生BIC了。雖然不排除視窗較小的機理可能在沒有明確設計策略指導下也隨機產生療效和安全性更平衡同類最佳的可能，但一般來說要想成為真正的me-better通常需要冒一定技術風險。這個時代要想青出於藍勝於藍需要一點風蕭蕭兮易水寒的決心和勇氣，今天就聊一聊這些策略。

最可能實現彎道超車的策略找到更市場大或更難預測的適應症，顯然這個策略風險也更大、否則首創藥物不會忽略這些適應症。新適應症可能來自意外發現，比如降糖藥SGLT2抑制劑治療心衰，當然這個意外首先是源自禮來願意冒險做了Jardiance的心血管療效試驗、算是偶然中的必然。另一個類似的例子是現在火出圈的減肥藥GLP藥物，這類藥物20年前作為降糖藥上市、也產生了超重磅產品，但真正爆紅是作為減肥藥。這個療效臨床前不明顯，是後來臨床試驗中才發現的。

有些藥物長期廣泛使用會發現新用途，但這時首創藥物可能已經專利過期，用一個新分子重複已經觀測到的臨床療效是個風險較小但可以產生重磅藥物的策略。從80年代ACE抑制劑Altace到本世紀的Entresto從降壓改行治療心衰，到CD20抗體Ocrevus從CLL跨越到MS。也有一些新適應症來自研發人員或臨床醫生的直覺，比如雷那度胺（嚴格說是沙利度胺）本是反面教材的第一主角，但科學家利用它抑制血管生成性質一度成為小分子藥王。最近德國醫生把CD19 CAR-T成功用於無藥可治的SLE患者也是一個例子。

對於活性廣泛機理來說開發方向可能有很多，這時候正確選擇開發策略可能比誰第一個發現藥物分子、甚至誰第一個實現概念驗證更重要，這方面最具代表性的案例是PD-1藥物的競爭。毋庸置疑，施貴寶承擔了最大風險、首先實現了Opdivo的臨床驗證，但遺憾的是在最關鍵的NSCLC一線治療方案開發中出現幾個誤判，比如單方使用的PD-L1水平界定和複方使用的聯用藥物選擇，導致Keytruda後來居上成為藥王。處於更後面的AZN則憑藉Imfinzi首先在三期NSCLC 治療的優異資料在第二梯隊中脫穎而出，分得一大杯羹。

這些例子雖然機理上是me-too藥物，但賺錢的是全新適應症，其難度和風險比簡單跟蹤高很多。

2. 提高選擇性

對於抗體藥物來說選擇性通常不是問題，但小分子的選擇性可能是個軟肋。DPP4抑制劑是一類重要的二線降糖藥，第一個完成這個機理概念驗證的是諾華的Galvus，遺憾的是這個分子用了一個選擇性稍差的可逆共價彈頭氰基作為主要結合著力點，導致選擇性稍差。但POC資料令默沙東閃電上市了Januvia，成為當仁不讓的同類最佳。三代EGFR抑制劑提高對野生EGFR選擇性因此降低毒性、解決了T790M耐藥難題。早期CDK4/6抑制劑選擇性較低無法解決毒性問題，後來輝瑞的Ibrance打到足夠選擇性才成功上市。前面講過KarXT用組合策略解決選擇性難題，不再贅述。

3. 改善藥代動力學/藥物分佈

改善藥代動力學性質一直是me-better的一個重要策略，胰島素自1923年上市出現了幾類透過調整釋放動力學而在不同場景使用的換代產品，多個胰島素產品100年後的今天仍是重磅藥物、也讓諾和諾德積累足夠資源開發了GLP1藥物。GLP1系列藥物本身也是一個PK逐漸改善的過程、主要是透過延長半衰期以減輕注射負擔，從一開始的一日三次到現在的一週一次，還有人在研究一年一次的。Abraxane是透過改善藥物分佈成功上位的例子。

透過前藥設計改變活性藥物的釋放與分佈，尤其是改變分佈因為ADC和偶聯核藥的出現可能是最成功基於藥代的藥物設計。依喜替康只是一個掙扎多年無法成藥的me-worse TOP1抑制劑，但經過抗體改變釋放和分佈後成為炙手可熱的化療藥物。GLP1藥物儘管減肥效果明顯，但其減肌副作用也收到越來越多質疑。一個在研減脂增肌藥物HU6是一個與沙利度按齊名的問題藥物DNP的前藥，現在已經進入三期臨床研究。

新劑型也是一個大方向、尤其是納米制劑，但因為不涉及分子本身改造就不多說了。

4. 提高活性

活性是藥物的最基礎性質，所以對於藥物最佳化來說是最重要的任務。但是在當前技術支撐下首創藥物很少會留下活性最佳化空間，因此難以成為BIC設計的根基。歷史上一個成功的提高活性而彎道超車的例子是前藥王立普妥，作為第五個上市的同類藥物立普妥降脂能力略強。這個理論上的優勢被輝瑞強大的市場團隊利用到極致，“know your numbers”是歷史上最成功的市場策劃之一。當然立普妥也在一些特殊人群做了大型COVT試驗，助力了藥王的成長。有些靶點如Kras被成為不可成藥靶點主要是配體活性的限制，這些藥物最佳化的核心任務是提高活性。

5. First-in-modality

很多靶點經過比較複雜、不可口服的核酸或抗體藥物概念驗證後可以開發口服小分子藥物作為換代產品，比如重要靶點PCSK9、GLP、PDL1、IL17、TNF等都有大量小分子專案在進行，但是因為技術限制成功率較低。輝瑞的ATTR藥物tafamidis和羅氏的SMA藥物risdiplam是比較成功的例子。同樣是小分子藥物也可以利用共價不可逆抑制劑提高可逆抑制劑的活性，如二代EGFR抑制劑。也可以用蛋白降解劑如PROTAC代替抑制劑，如AR、ER藥物的PROTAC。

6. 雙功能分子

很多疾病不是一個環節有問題而是同時幾個蛋白出現異常或同一個疾病在分子水平是因為不同蛋白異常造成，多功能分子從小分子到抗體都是一個探索方向。多靶點小分子藥物主要靶向同家族靶點、如多激酶抑制劑，這類靶點容易同時被調控，有時根本無法實現選擇性、所以借坡下驢叫多靶點藥物。真正靶向不相干多個靶點的小分子藥物十分有限，bendamustine算一個。雙抗藥物雖然有一些上市但以分子連結器為主、真正靶向兩個致病蛋白的也不多。目前大火的GLP/GIP雙靶點藥物是個例外，但這裡面的機制比較複雜、到底是不是兩個靶點都起了作用還有爭議。

7.小結

全新機理藥物發現受偶然因素影響很大，最有經驗的公司也得排隊等機會、沒有任何一家企業可以持續發現重磅首創藥物。當然，機遇起決定作用不等於技能不重要，做好一個機理不容易、做砸那可是太容易了，守株待兔也得知道哪顆樹招兔子。一個機理概念驗證後仍有很多技術和市場機會，製藥業真正built to last的是默沙東這樣能反覆發現BIC藥物、實現彎道超車的企業。