雖然實踐證明BIC是最可持續商業模式、雖然迄今為止尚無一家靠持續上市FIC維持增長的大型製藥企業，但顯然沒有FIC的不斷出現BIC終將成為無本之源。你不能無限期靠換代胰島素生存發展，即便007系列電影也有受邊際遞減效應影響停止新片的一天。今天說一說FIC的故事，具體操作層面的事以前講過多次就不再贅述，主要聊一聊策略層面的問題。
BIC之所以相對容易是因為有人替你完成了概念驗證（POC）、比賽場地已經畫好，這是一個非常重要的預設條件。所謂POC是指根據理論和臨床前資料判斷成功率類似的幾十個治療假說經過臨床試驗找到了勝出的那一個。很多時候為什麼只有這個勝出而其它幾十個失敗並無合理解釋，大力射門球擦內門柱還是外門柱其實需要的技術差不多。金礦的有效區域確定後me-too/BIC開發者就不需要在其它地方浪費資源，從而大大增加挖到金子的成功率。沒有這個線索的FIC開發那要考慮的事情就多了，FIC與BIC可以說是完全不同的遊戲。可以想象勝出的那個專案消耗多少資源並不是最核心的問題，更根本的問題是失敗那幾十個專案浪費多少資源，所以以最快速度、最低成本消除專案核心風險是FIC專案的首要任務。
一個簡單粗暴的策略是快速失敗、儘早失敗（fail fast, fail early），但這個策略並不是一個積極的辦法、淘汰再多專案也不等於剩下專案都會成功。更好的策略是succeed fast, succeed early，但這顯然也更難做到。一個原則是把所謂的killer experiment（關鍵實驗）儘量前移，當年RNAi技術早期、還沒有藥物上市時一位業界大佬曾經出過一道題，問開發一個治療嬰兒遺傳病的靜脈RNAi藥物和一個口服降糖藥哪個風險更大？把一個RNA這樣全新治療模式藥物打入嬰兒靜脈是個令人提心吊膽的探索，但是幾個患者就可以很快根據生物標記的變化而知道機理是否可行。而口服降糖藥雖然整個開發過程非常成熟，但真正的風險是患者幾千、耗資幾億的心血管安全性和療效試驗。如果有不良反應受傷患者更多、廠家損失也更嚴重，風險其實更大。
當然如果不用患者就能判斷專案成敗最好，所以如果能提高臨床前評價準確率會更早選出成功專案。遺憾的是新藥領域很難做到七歲看老，最有經驗的老江湖也不能僅憑察言觀色就能準確判斷一個分子或一個機理的成藥性。你冒險深入虎穴見到的並不是一個小老虎正襟危坐等你來抓、而是滿地雞犬，要在這些幼崽中選出一個未來能成為百獸之王的虎子非常困難。雖然有人會說算一算分子量和氫鍵配體個數就能告訴你一個分子能不能成藥，但這些規則都非常粗糙、例外比成功還多。多數規則是限制性而不是建議性的，即告訴你別做什麼但沒告訴你要做什麼，但找到新藥這種隱藏在正態分佈長尾巴里的罕見物種通常需要打破常規，如喬幫主所言“The people who are crazy enough to think they can change the world are the ones who do.”。
因此評價模式（或最佳化漏斗）可能是臨床前研究最重要、也是最需要改進的一個方面。現有模式選出的候選藥物進入臨床成功率太低、而現有模式認為資質平常的化合物卻經常意外成功，所以一直有人呼籲徹底改變現有新藥發現模式。比如20年前David Horrobin提出放棄現在的體內體外評價方法而搭建一套以人體生理學為中心的評價體系。生物體高度複雜、如同一臺精密儀器，有些故障是單個零件破損造成、多數則是系統水平若干零件的配合失誤所致。因此很多人（最早Frank Sams-Dodd，後來David Swinney，到最近 Arash Sadri）建議加大表型篩選力度而弱化靶點為中心策略。Andrew Lo和Kelvin Stott則認為臨床前怎麼做都很難選出優質專案，建議最大化專案多樣性而忽略臨床前的優勢比較。Stott還提出把提高大分子過膜性作為能夠改變製藥工業命運的技術攻關難題。
具體技術方面FIC要比BIC更全方面評價一個治療策略的可靠性，比如一個新靶點需要經過基因敲除、siRNA敲低、化合物調控、人體基因學資料等方面的評估。分子構建方面無論大分子還是小分子都需要在眾多構建最佳化模式選擇合適技術，以高效找到活性、選擇性、藥代性質足夠的候選分子。候選分子本身也要全面評價其工作機制和成藥潛力，這涉及成藥規則和化學生物學的合理使用。進入FIC這個虎穴顯然需要非常充分的準備，儘管能得到虎子還是犬子完全不確定。
藥物模式也需要根據治療和調控機制需求在傳統抑制劑、激動劑、抗體和新技術如蛋白降解劑、核酸、基因編輯、偶聯藥物等做出選擇。不同藥物模式的體內藥物分佈、代謝、化學劑量、生物調控機制各不相同，各有優缺點。比如同樣是偶聯藥物，ADC與靶點結合後還需幾個步驟才能產生活性物質，抗原密度、內吞效率、降解連結子能力都要考慮。偶聯核藥則已經啟用、是預製菜，只需要在靶點細胞富集即可、靶點表達特異性比其它性質更重要。對於需要飽和蛋白結合腔才能控制靶點功能的抑制劑來說，蛋白水平過高是個治療障礙、因為需要高濃度藥物。但這對於催化劑量即可起效的藥物如PROTAC、TCE則不是太大問題，而對於依靠靶點介導啟用的ADC來說反而是個優勢、因為通量更大。
除了技術和策略的侷限，有一些外部因素也在增加新藥開發的難度、導致了所謂的Eroom現象（新藥發現效率逐年下降，與晶片行業的Moore規律相反）。比如新機理FIC要擊敗標準療法才能上市或盈利，這就產生所謂better than the Beatles難題。甲殼蟲樂隊是歷史上最成功樂隊，超過他們談何容易。前幾年有個叫做《昨天》的電影，說一個落魄歌手意外成為世界上唯一記得甲殼蟲作品的人、所以不費吹灰之力就取得巨大成功，與此類似如果沒有多西他賽現在抗癌藥的開發會容易很多（當然對患者未必是好事）。監管部門過分擔憂毒副作用的負面影響，把更多責任轉移到藥廠身上也增加了淘汰有價值新藥的壓力。雖然不能說這有什麼錯誤，但是藥三分毒、你非要降到一分。這雖然可以做到但有代價，客觀上會增加開發成本、最終轉化為高藥價。同時也不可避免地迫使廠家揮淚下馬一些有價值新藥，不僅降低成功率、也令部分患者失去治療機會。這些難題製藥界幾乎沒有什麼應對能力。
製藥業吸引了很多高科技人才和優秀管理者，當前的開發結構與技術手段可以認為是整個行業試錯後的最優解。目前技術水平下很多療法的終極價值無法早期預判，12年前誰能想到把第一個兒童患者Emma Whitehead送到ICU的CAR-T有一天可能用於治療相對非致命的自免疾病？雖然我們不能把所有機理都拿到臨床去試驗每個適應症，但臨床試驗還是很多FIC篩選的主要機制、這也是POC如此寶貴的原因。FIC新藥發現成功率的問題基本是個機理多樣性的問題，任何限制專案多樣性的監管政策、研發策略、支付環境都可能間接降低成功率。
