文 | 菠蘿
（一）
每年的11月是全球肺癌關注月。肺癌是中國第一大癌症型別，每年有超過70萬人確診肺癌，無論確診還是死亡人數都排在第一。
好訊息是，在過去10多年，多個突破性的新藥在肺癌中取得成功，極大改善了患者的生活質量和生存預後。其中影響最深遠的兩類，就是靶向藥和免疫藥。
對肺癌重要的靶向藥包括EGFR靶向藥、ALK靶向藥、RET靶向藥、NTRK靶向藥和KRAS靶向藥等，免疫藥主要是PD-1/PD-L1類免疫抑制劑。
這些新藥的出現，讓很多肺癌患者重獲新生，即使廣泛轉移的晚期患者也有了長期高質量生存的機會。在精準診療理念指導下，透過化療藥、靶向藥、免疫藥三大類藥物的組合療法，再適當配合手術或放療，一些特定分子亞型的晚期非小細胞癌患者的5年生存率，已經從4%左右，提高到了20%以上。
但科研人員還需要繼續努力，還有很多未滿足的臨床需求。一方面，靶向藥和免疫藥都存在耐藥問題，需要更多耐藥後的治療選擇；另一方面，小細胞肺癌等亞型患者從現有靶向藥和免疫藥獲益有限，患者亟需新藥。
幸運的是，除了靶向藥和免疫藥，近幾年又有一類新藥實現了突破，值得每位癌症患者和家屬關注，那就是：抗體偶聯藥物（Antibody Drug Conjugates，縮寫為ADC）。
抗體偶聯藥物很特別，可以稱為化療藥、靶向藥和免疫藥之外的第4類抗癌藥物。自從2017年以來，已經有超過10個這類藥物在全球陸續獲批。由於臨床資料積極，這類新藥成為了目前最炙手可熱的科研方向和抗癌新藥型別。
抗體偶聯藥物結構示意圖
抗體偶聯藥物不同於化療藥，也不同於以往的靶向藥，而是創造性地整合了化療藥和靶向藥的優勢。ADC藥物像樂高積木一樣，由多個關鍵部分拼接而成。其中（A）是能識別癌細胞的抗體，（D）是能殺死癌細胞的毒素，而（C）則是把抗體和毒素繫結在一起的連線部分。
A+D+C，組成了ADC藥物，它就像一個精密的抗癌導彈系統：抗體是導航系統，毒素是炸藥。進入體內後，抗體能特異地識別腫瘤細胞，然後再把毒素釋放到腫瘤細胞內部，實現定向爆破，從而殺死腫瘤細胞。
我經常說，殺死癌細胞其實是很容易的，化療藥就特別擅長。但困難的是什麼？是如何精準地殺傷腫瘤細胞，也就是說在殺死腫瘤細胞的同時，不殺死正常的細胞。
藥物進入體內後，如果到處跑，那往往腫瘤細胞還沒有殺乾淨，正常細胞就要掛了，患者就承受不住了。這就是為什麼化療藥很難根治癌症。一旦因為副作用太強而停藥，腫瘤就可能死灰復燃。
怎麼辦呢？
科學家想到一種辦法，就是把毒藥特異地送到腫瘤那裡，讓藥物集中在腫瘤細胞，而非正常細胞，從而產生更好的選擇性。這就是開發“抗體偶聯藥物”的邏輯。
（二）
抗體偶聯藥物最早取得成功療效的疾病是血液腫瘤（白血病、淋巴瘤等）和乳腺癌。尤其是今年在中國上市，針對HER2蛋白的德曲妥珠單抗（也叫DS-8201，T-DXd），徹底改寫了表達HER2蛋白乳腺癌的治療格局。幾乎憑一己之力讓抗體偶聯藥物這個領域研發火爆了起來！
因為患者數量眾多，肺癌成了下一個被重點關注的領域。目前，已經有多個抗體偶聯藥物取得了積極進展，有的已經上市，有的獲得了突破性療法稱號，有的研究取得了不錯的療效資料。
首先取得突破的還是德曲妥珠單抗。它不僅獲批用於乳腺癌治療，還已經在海外多個國獲批用於非小細胞肺癌的治療，針對的是HER2基因突變的患者。這個靶點在肺癌領域可以說是一個罕見靶點，而這類患者特點是年輕人、不吸菸者、女性居多，一般沒有EGFR或者ALK突變。根據《新英格蘭醫學雜誌》上論文顯示，德曲妥珠單抗二線治療復發難治的HER2突變肺癌患者，客觀有效率達到55%，中位生存期是17.8個月，高於化療藥物的10個月左右。
除了在海外上市的德曲妥珠單抗，還有至少兩個抗體偶聯藥物因為肺癌資料優秀，獲得了FDA突破性療法的資格：針對HER3靶點的HER3-DXd和針對c-MET靶點的Teliso-V。
HER3-DXd目前主要針對攜帶EGFR突變，但已經對EGFR靶向藥多線耐藥的非小細胞肺癌患者。我們都知道，EGFR靶向藥在肺癌中效果是很好的，而且有一代、二代、三代藥物，都已經上市且進入醫保。透過合理地輪換藥物，患者可以有長時間高質量的生存。但耐藥問題不可避免，對三代藥物耐藥後就比較麻煩了。
傳統的思路是繼續開發針對耐藥突變的四代EGFR靶向藥，但HER3-DXd抗體偶聯藥物提供了一種新的、完全不同作用機理的藥物來攻擊腫瘤細胞，去解決耐藥問題。不再一味盯著EGFR蛋白，而是利用癌細胞另一個特點：表面高表達的HER3蛋白，用特殊的抗體把藥物富集到腫瘤，有效殺傷癌細胞。
殺癌細胞就像喂熊孩子，最開始是喂米飯（一代藥），後來熊孩子米飯吃膩了，就換炒飯（二代藥），再後來炒飯也吃膩了，又換高階炒飯（三代藥）。但最後熊孩子高階炒飯也不吃了，就需要想其他辦法。以前都在考慮還能換什麼花樣的米飯，但後來突然有個廚師說，咱們換個思路，乾脆吃麵？畢竟真正目標就是吃飽，又不是非要吃飯。
治療癌症也是如此，目標是控制癌細胞，又不是非要針對固定的一個靶點。白貓黑貓，抓住老鼠就是好貓。
最新資料中，HER3-DXd對已經用過3代EGFR靶向藥和化療藥，產生深度耐藥的晚期肺癌患者，依然讓30%患者的腫瘤顯著縮小，疾病控制率超過70%，就證明了這個思路是可行的。
未來三代EGFR靶向藥耐藥後的患者選擇將不止一個，很複雜和多元化。目前抗體偶聯藥物、四代EGFR靶向藥、雙抗藥物、靶向聯合用藥等，都在進行研究，也都有一些積極的訊號。
另一個獲得突破療法資格的藥物是Teliso-V，是針對c-MET靶點的抗體偶聯藥物。
在早期的研究中，沒有EGFR突變但c-MET高表達的非小細胞肺癌患者，使用Teliso-V後，有一半患者腫瘤顯著縮小，目前更大規模的三期研究正在進行。同時，它也在針對更多肺癌患者群體進行試驗，包括EGFR突變但對靶向藥耐藥的肺癌患者。除了單藥，它還在和奧希替尼、免疫O藥等開展聯合用藥試驗。
（三）
除了針對HER2、HER3和c-MET的這三個靶點，還有不少抗體偶聯藥物的好訊息。
個人覺得最值得一說的靶點是B7H3，主要因為最近兩次重要大會（WCLC和ESMO）上，都看到它對小細胞肺癌展現了初步效果。眾所周知，雖然非小細胞肺癌的治療取得了長足進步，但小細胞肺癌一直進步緩慢，從靶向藥和免疫藥中獲益都有限，有很大的未滿足臨床需求。
最近，抗體偶聯藥物I-DXd (B7H3靶向ADC)在肺癌中的早期臨床資料被公佈。很難得的是，這個藥似乎對小細胞肺癌效果比非小細胞的還要好。21個參加研究的復發難治的小細胞肺癌患者，絕大多數已經對化療和免疫治療耐藥，但使用抗體偶聯藥物I-DXd後，11位的腫瘤都顯著縮小，中位生存期超過1年。這個靶點在好多癌症型別中都高表達，很值得關注和期待。
還有就是針對TROP2靶點的ADC藥物。這個靶點抗體首個偶聯藥物戈沙妥珠單抗（IMMU-132）在中國已經上市，適應證是三陰乳腺癌，但這個靶點在肺癌上也廣泛表達，而且高表達和不良預後有關。TROP2的抗體偶聯藥物，不僅單獨使用在早期肺癌研究中展現了初步療效，與此同時，還可能和免疫治療、化療等聯合使用。最近IMMU-132就公佈了在小細胞肺癌上的積極效果，另一個跑在前面的Dato-DXd也公佈了單用或者和免疫藥物聯合，對非小細胞肺癌患者，尤其腺癌患者有比較積極的效果，期待後續更大規模研究的驗證。
除了這些，還有靶向Nectin4、TF、CEACAM5、Mesothelin,、B7-H4、EGFR、 AXL等很多不同靶點的抗體偶聯藥物在各種研究階段，甚至還有同時針對兩個靶點的雙靶藥物。這個領域因為潛力很大，不僅有跨國藥企，很多國內公司也參與其中。激烈競爭毫無疑問會極大推動整個領域的發展，對患者肯定是好事，相信未來肺癌的治療一定是百花齊放。
總而言之，對患者和家屬而言，目前首先就是要記住“抗體偶聯藥物”這個名字，因為它代表了一類重要的抗癌新藥。
肺癌患者分子診斷愈發重要，包括基因檢測和蛋白檢測。大家都先要明確和自己相關的亞型，然後儘量多學習點相關知識，知道哪些靶點希望最大，哪個藥物的資料最好。
科學不斷進步，期待聽到更多的好訊息，新藥能早日上市！
致敬生命！
*本文旨在科普癌症新藥背後的科學，不是藥物宣傳資料，更不是治療方案推薦。如需獲得疾病治療方案指導，請前往正規醫院就診。
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