編譯丨郭躍龍
癌症治療的各種副作用一直是困擾著醫生以及研究人員的一大難題。如何讓藥物在滅殺癌細胞的同時，儘量減少對健康細胞的損傷，一直是研究關注的焦點。抗體偶聯藥物（Antibody-drug conjugates，ADC）從設計之初就希望能夠將治療藥物直接送達癌細胞，而不影響健康的細胞。抗體偶聯藥物最早於20世紀60年代的動物模型中就被提出過，然而直到五十餘年的研究後，隨著生物技術和藥物工程的進步，以Seattle Genetics的Brentuximab vedotin和羅氏的Trastuzumab emtansine為首的二代ADC獲得FDA批准，抗體偶聯藥物這一概念才開始引起廣泛關注。至今，已有十餘種抗體偶聯藥物獲得FDA批准。
今天，我們藉著一篇發表在Nature子刊 precision oncology上的一篇名為Antibody-drug conjugates in lung cancer: dawn of a new era的綜述文章，為大家簡單講講抗體偶聯藥物。
抗體偶聯藥物是近年來增長速度最快的腫瘤藥物類別之一。ADC結合了細胞毒性和靶向治療的優勢，能夠將高效的細胞毒性藥物精準地遞送到癌細胞。ADC的作用機制很複雜，涉及抗體與腫瘤細胞上特異性表達的靶抗原結合、隨後被腫瘤細胞內化、連線物的破壞，最後在藥物的釋放。
雖然這看起來是一個簡單的過程，但實際情況要複雜得多。與現代癌症治療中的其他藥物相比，ADC 需要癌細胞的作用才能發揮主要功效。ADC 是精準醫學的代表——“生物尋的導彈”，可以專門針對腫瘤細胞，從而增加對特定選定腫瘤細胞特異性的藥物輸送。
這也對應著抗體偶聯藥物結構的三個主要部分：抗體、連線物、以及有效成分。
抗體：ADC中的抗體通常是嵌合體或人源的IgG單克隆抗體，它們靶向在腫瘤細胞表面表達量高的蛋白質。設計合適的抗原和抗體是ADC設計中至關重要的一部分。理想情況下，抗體應識別僅在腫瘤部位過量表達的蛋白，以避免將藥物錯誤地投遞到健康細胞。
連線物：連線物確保有效成分在血漿中附著在抗體上，但能在腫瘤細胞內有效釋放。連線物可以是可裂解的或不可裂解的。可裂解的連線物會在腫瘤相關因子存在的環境下裂解，以精確釋放ADC藥物的有效成分。不可裂解的連線物則需要被溶酶體或蛋白酶內化，抗體降解，然後才發生裂解，導致藥物有效成分的釋放。
有效成分（payload）：有效成分是ADC的重要組成部分，在被內化到腫瘤細胞後，對其腫瘤細胞施加強烈的細胞毒性。作為藥物的有效成分，需要具有納摩爾（nanomolar）和皮摩爾（picomolar）級別的高效細胞毒性（IC50），並在生理條件下穩定，並具備可與抗體結合的功能基團。
現代ADC有效成分大致可以分為四大類——奧裡司他汀（抗微管蛋白）、馬坦西類（抗微管蛋白）、卡利切黴素（DNA切割）和坎普託司汀（拓撲異構酶抑制劑）。這些有效成分通常透過誘導細胞凋亡（拓撲異構酶1抑制劑和卡利切黴素）或影響細胞的微管結構（奧裡司他汀和馬坦西類），從而誘導G2/M阻滯和透過抑制微管聚合誘導細胞凋亡。
在肺癌中，ADC藥物的設計目前主要針對以下標靶蛋白：
HER2：人表皮生長因子受體2（HER2）是由erb-b2受體酪氨酸激酶2（ERBB2）基因編碼的跨膜蛋白，屬於ErbB或表皮生長因子受體（EGFR）家族。HER2已經是乳腺癌和胃癌中的一個確立靶點，而在肺癌治療中，HER2也被作為潛在的ADC靶點進行研究。
HER3：人表皮生長因子受體3（HER3）ErbB/HER 蛋白激酶家族成員。雖然 HER3 本身不是癌蛋白，且缺乏酪氨酸激酶活性，但 HER3 與其他 RTK 形成異二聚體，透過PI3K/AKT/mTOR 訊號通路以及 MEK/MAPK、Jak/Stat、Src 激酶訊號傳導，導致細胞增殖並最終促進癌細胞存活、增殖和進展。
Trop2：滋養層細胞表面抗原 (Trop2) 是一種跨膜糖蛋白，轉導鈣訊號，介導細胞遷移，在許多上皮細胞腫瘤中表達。在肺癌中，在高達 64% 的腺癌（adenocarcinoma）和75% 的鱗狀細胞癌（squamous cell carcinoma）中觀察到Trop2 過度表達。
其他靶點：包括MET、NECTIN4、組織因子（TF）、CEACAM5、mesothelin和LIV1。文中用一張表格整理了正在進行的肺癌ADC藥物的臨床試驗。
ADC作為一種癌症治療藥物，在有效性方面展現出巨大潛力，但也面臨著如何減輕副作用和避免抗藥性的挑戰。隨著科學的進步和不斷研究，我們有理由相信這些挑戰會被逐漸克服，ADC將為癌症治療提供更多的可能性。
參考文獻：
DOI: 10.1038/s41698-022-00338-9 NPJ Precision Oncology
