近幾十年來，奈米技術被用於新型製劑的研發，動脈粥樣硬化治療取得了重大進展。奈米技術在動脈粥樣硬化疾病管理中的出現是一種有前景的方法，可以增強當前動脈粥樣硬化治療的影響，並開發新的新型治療藥物[1]。透過動脈粥樣硬化攜帶奈米粒子（NP）有兩種潛在的方法，一種是透過增強滲透和保留（EPR）機制，另一種是主動靶向過表達的受體[2]。如前所述，動脈粥樣硬化斑塊的主要病理生理特徵之一是血管功能障礙和內皮損傷。考慮利用奈米技術方法促進負載的治療材料可滲透到靶向病變組織，從而導致治療材料在靶細胞中積累，從而提高了治療效率[3]。
目前，人們對CVD的發病機制有了更深入的瞭解，但與癌症等其他威脅生命的疾病相比，仍缺乏奈米藥物相關研究。動脈粥樣硬化疾病的管理主要基於類固醇炎性藥物，如皮質類固醇。制定一種可流行的藥物治療方法（一種奈米劑型），被認為是一種有效的，有前途的管理策略[4]。研究表明，脂質奈米顆粒(LNPs)包封的潑尼松龍，有助於促進動脈粥樣硬化巨噬細胞的清除[5]。此外，Valketal[6]等的報道顯示，在體外應用時，LNPs包封的潑尼松龍可誘導巨噬細胞毒性，從而提高抗炎類藥物在動脈粥樣硬化管理的療效。
除了皮質類固醇類抗炎藥物外，抗增殖藥物也被視為動脈粥樣硬化管理的治療方法之一[7]。對活體樣本的分析發現，動脈粥樣硬化組織中的壞死麵積增加，表明斑塊存在低氧微環境。與自由藥物相比，雷帕黴素和紫杉醇的奈米顆粒（NPs）製劑具有更高的抗增殖作用，尤其是在缺氧條件下[8]。這些結果表明，奈米技術在改進當前動脈粥樣硬化管理策略方面具有重要意義。
1.主動靶向動脈粥樣硬化策略
（1）主動靶向巨噬細胞
單核細胞和巨噬細胞等免疫細胞在動脈粥樣硬化疾病進展中起著至關重要的作用。由於巨噬細胞能夠穿越炎症組織，因此被認為是靶向動脈粥樣硬化的主要候選細胞[9]。
一項主動靶向研究，在ApoE基因敲除小鼠中，使用抗CD163修飾的氧化鐵NPs對巨噬細胞炎症性動脈粥樣硬化斑塊進行活性靶向試驗，表明這種修飾後的的氧化鐵NPs具有較高的主動靶向性[10-11]。在動脈粥樣硬化兔模型中，使用與透明質酸（HA）多糖偶聯的氧化鐵主動靶向巨噬細胞中過表達的CD44受體，而未偶聯的NP需要大約10倍的鐵/kg才能將CD44受體結合到靶向巨噬細胞的表面[12]。
除此之外，還可以透過用氧化磷脂醯膽鹼脂質包裹NP來進行巨噬細胞的主動靶向，該脂質對巨噬細胞表面過表達的CD36受體具有很高的天然親和力[13]。使用修飾有抗骨橋蛋白單克隆抗體的氧化鐵奈米顆粒靶向泡沫巨噬細胞表達的細胞因子，即骨橋蛋白，可以增強動脈粥樣硬化斑塊的靶向性[4]。膜聯蛋白V分子也被用於透過用這種蛋白質包覆奈米載體來靶向動脈粥樣硬化斑塊中的凋亡巨噬細胞，從而附著在凋亡巨噬細胞膜上的磷脂醯絲氨酸上[14]。
肽也可以用於靶向巨噬細胞。例如，據報道，插入工程猿猴病毒40（SV40）NP的Hirulog肽可有效靶向巨噬細胞[15]。透過新增糖基兩親性大分子（AM）殼來調節合成NP的物理化學引數，可以顯著促進巨噬細胞的主動靶向[16]。所得NP將具有模擬氧化脂蛋白的結構和物理化學性質，這種構建可能會增強修飾NP與巨噬細胞清道夫受體（如CD36和巨噬細胞清道夫接收器1（MSR1））的結合[17]。
（2）透過黏附分子主動靶向動脈粥樣硬化斑塊
內皮細胞通常過表達幾種黏附分子，如選擇素、細胞內黏附分子-1（ICAM-1）和血管細胞黏附分子-1，也稱為CD106[18]。這些黏附分子可以使用一些短肽修飾的NP靶向，以提高動脈粥樣硬化的治療效率。例如，據報道，選擇素黏附分子透過用microRNA（miR-146a/-181b）包裹的預製顆粒作為動脈粥樣硬化保護劑進行靶向[19]。將負載有抗ICAM-1的PLGA-NPs遞送到巨噬細胞斑塊是透過內皮細胞的細胞黏附分子介導的內吞途徑的靶向方法[4]。
此外，VHPKQHRAEEAK是一種短肽，使用磁性NP在體內靶向動脈粥樣硬化斑塊中的VCAM-1[20]。使用裝載到聚合物奈米載體中的靶向siRNA，在載脂蛋白（Apo）E雙敲除小鼠中敲除並下調了五種不同的內皮細胞黏附分子，結果顯示動脈粥樣硬化病變的單核細胞募集受到顯著抑制[14]。
（3）細胞外基質的主動靶向
在動脈粥樣硬化情況下，血管基底，特別是IV型膠原，被證明是暴露的[21]。因此，膠原蛋白被認為是動脈粥樣硬化的主要ECM靶點之一。膠原IV結合肽（Col IV tg-）被配製成氧化鐵NPs，或可成功靶向動脈粥樣硬化[22]。
另一種在動脈粥樣硬化中過表達並可能成為靶點的ECM分子是肌動蛋白結合蛋白（profilin-1）[23]。在動脈粥樣硬化模型中，使用裝載到無機NP（即金NP）中的輪廓蛋白-1 siRNA在體內敲除這種上調的蛋白質被證明可以減少平滑肌細胞的增殖和遷移，並提高治療效率[24]。
目前，開發了含有IL-10的PLGA和PEG聚合物NP有效載荷，以抑制炎性細胞積聚並促進其清除。製備的NP可透過EPR穿透受損的內皮組織，其機制與過表達的IV型膠原相互作用，資料顯示動脈粥樣硬化斑塊的形成減少[25]。
（4）針對動脈粥樣硬化斑塊的高密度脂蛋白奈米顆粒
據報道，人內源性高密度脂蛋白（HDL）可以結合負載脂質的斑塊巨噬細胞，這種方法是透過製造HDL模擬NPs在動脈粥樣硬化斑塊中實現的[26]。PLGA-HDL NP與ApoA-1和磷酸膽鹼結合，並負載他汀類等疏水性藥物，顯示出控釋作用[27]。使用聚合物NPs（即PLGA）的一個重要優點是所得顆粒的球形形狀模仿天然HDL。在ApoE敲除小鼠中應用配製的聚合物NPs表明，施用的NPs在動脈粥樣硬化斑塊的巨噬細胞中高度積聚[27]。
（5）基於透明質酸（HA）的動脈粥樣硬化斑塊奈米顆粒
動脈粥樣硬化斑塊的共同特徵之一是CD44糖蛋白的過度表達。HA對CD44受體具有很高的親和力，基於HA的NPs可用於促進藥物遞送到靶組織[28]。據報道，負載辛伐他汀並塗有HA的PLGA-NPs在動脈粥樣硬化兔模型體內給藥，顯示出更好的低肝清除率，並增強了動脈粥樣硬化保護活性[4]。此外，由於共軛多糖與過表達的CD44受體的相互作用，HA包覆的NP在靶動脈粥樣硬化斑塊中的積累得到了改善[29]。負載阿託伐他汀的聚合物NP在動脈粥樣硬化斑塊小鼠中的治療效率因HA在NPs表面的結合而顯著提高[29]。
（6）固體脂質奈米粒在動脈粥樣硬化斑塊靶向治療中的應用
進行免疫調節劑治療是針對動脈粥樣硬化等慢性炎症性疾病的治療方法之一，如甲氨蝶呤，據報道甲氨蝶呤可以控制釋放的促炎細胞因子[31]。與遊離藥物相比，甲氨蝶呤固體脂質NPs（SLN）與腫瘤壞死因子（TNF）α和白介素（IL）-6促炎細胞因子的產生顯著減少[4]。在大鼠模型中注射胺碘酮負載的LNPs（作為免疫調節劑），可以增強治療活性並降低毒性[31]。
值得注意的是，瞭解NPs周圍的蛋白質冠層對於設計安全有效的動脈粥樣硬化治療至關重要。冠的組成會影響NPs的相互作用和藥物釋放曲線；因此，它可能會干擾治療效果[32]。兩性離子塗層和調控冠層結構等新策略可以減少蛋白質冠層在藥物靶向和釋放中的阻礙作用[33]。此外，PEG在設計的NPs外表面上的結合是一種額外的策略，據報道可以減少蛋白質冠層黏附的影響[34]。
1.靶向奈米醫學的診斷
應用靶向奈米藥物的最新進展對動脈粥樣硬化發展的診斷和理解做出了重大貢獻。使用各種成像方式，包括核磁共振成像（MRI）和冠狀動脈計算機造影（CTA），來評估斑塊形成風險，並識別動脈粥樣硬化不同階段的易損斑塊。生物標誌物，如細胞黏附分子、細胞因子和表面受體，也被用於與成像奈米探針結合來進行斑塊成像[35]。
在MRI中，NPs探針如釓氟和超小超順磁氧化鐵奈米顆粒（USPIO）被用作造影劑來進行斑塊炎症成像。USPIO被動脈粥樣硬化斑塊中的巨噬細胞吸收，導致MRI訊號強度降低。臨床研究表明，USPIO增強MRI可以識別斑塊炎症狀態和穩定性。開發了其他特定的MRI造影劑來靶向動脈粥樣硬化的各種標誌物和階段，包括血栓、斑塊新生血管化、巨噬細胞、氧化低密度脂蛋白（LDL）和凋亡。還可以使用改良的HDL對斑塊內的巨噬細胞進行成像[35-36]。
CCTA因其採集時間短而廣泛應用於臨床環境，但與MRI相比，其對比視覺化敏感性較低。NPs已被探索為CT成像的X射線造影劑。例如，碘化NPs用於檢測動脈粥樣硬化斑塊中的巨噬細胞，從而增強訊號。使用光子計數探測器的多色CT技術可以區分不同的造影劑和內源性結構，從而能夠識別富含巨噬細胞的病變和血栓[35-37]。其他成像技術，如PET和SPECT，即單光子發射計算機斷層掃描，為檢測動脈粥樣硬化中的分子靶點提供了高靈敏度，但缺乏解剖資訊。它們通常與CT或MRI結合使用，以獲得更好的視覺化效果。已經開發了各種放射性示蹤劑和NP用於核成像，以量化動脈炎症並檢測動脈粥樣硬化疾病的不同方面[14,15,35-37]。
目前，正在探索熒光分子斷層掃描、光聲成像、熒光、吸收和拉曼光譜、光學相干斷層掃描（OCT）和生物發光等光學成像技術，用於動脈粥樣硬化的分子成像。然而，光學和超聲技術在成像深部組織方面面臨侷限性，已經開發了基於侵入性導管的成像系統來成像位於中心的血管。超聲介導成像傾向於使用更大的探針，如微泡和更大的脂質體[14,35-37]。例如，一種在活化內皮細胞上表達的黏附分子VCAM-1，被用作異常內皮細胞靶向的生物標誌物。mAbst將靶細胞黏附分子（包括ICAM-1、VCAM-1和P-選擇素）與成像奈米探針結合，以檢測血管炎症和動脈粥樣硬化。在早期炎症中，單核細胞透過黏附分子附著在內皮上，並遷移到血管內膜中。這一過程涉及MCP-1、GM-CSF和CXCL4等分子，可用於成像靶點[15]。
巨噬細胞在動脈粥樣硬化中起著至關重要的作用，透過靶向MARCO、SR-AI、CD68受體、CD44受體、IL-6細胞因子和骨橋蛋白（OPN）等分子，巨噬細胞的成像得到了改善。
SR-A是泡沫巨噬細胞上過表達的表面受體，被用作動脈粥樣硬化斑塊分子成像的生物標誌物。
HA是另一種靶向配體，可以特異性結合巨噬細胞表面受體CD44，CD44參與泡沫巨噬細胞的形成。
炎症生物標誌物，如MPO，由晚期動脈粥樣硬化中的巨噬細胞分泌，可以作為檢測易損斑塊和進行疾病分層的活性靶標[14]。
Profilin-1是一種在動脈粥樣硬化斑塊中過表達的細胞內肌動蛋白結合蛋白，已顯示出作為診斷和治療靶點的潛力。
此外，缺氧和血管生成因子（如VEGF）誘導的新生血管化在斑塊形成中起著重要作用。靶向動脈粥樣硬化斑塊內的新生血管，不僅有助於瞭解斑塊進展，還可促進透過滲漏微血管對LDL浸潤的檢測[15]。
總之，靶向奈米醫學的最新進展透過靶向斑塊形成中涉及的各種生物標誌物和過程，促進了動脈粥樣硬化的診斷和治療。這些創新方法為斑塊特徵、疾病進展和潛在的治療策略提供了寶貴的見解。
2.奈米治療方法的診斷應用
奈米診斷技術將治療和診斷功能結合在一個奈米級平臺上，為精確和個性化的治療策略提供了前所未有的機會。一個顯著的進步是開發了多功能NPs，可以同時遞送治療劑，如抗炎藥或基因療法，同時還結合了成像探針，用於即時監測治療反應和疾病進展。另一種方法涉及開發基於MRI的治療診斷NPs，如HDL-MNS，它模擬天然HDL並顯示出作為MRI造影劑的潛力。負載前列環素和USPIO的SLN用於影像引導治療，抑制血小板聚集並提供增強的MRI訊號[15]。
其他NPs，如氧化鈰NPs、殼聚糖奈米混合物和順磁性全氟化碳NPs等，在減少活性氧（ROS）和增強MRI對比度方面顯示出有前景的結果。此外，已經出現了靶向治療平臺，利用配體功能化的NPs特異性靶向動脈粥樣硬化斑塊，並能夠增強成像、準確診斷和位點特異性治療[24]。奈米治療系統中診斷和治療能力的整合為徹底改變動脈粥樣硬化和CVD的管理帶來了巨大的希望，從而改善了患者的預後，併為疾病治療提供了更有效的方法。
基於熒光的NPs在動脈粥樣硬化診斷和治療方面也受到了關注。開發了塗有葉酸和HA的硒NPs（SeNPs），以靶向炎性巨噬細胞，透過產生有毒單線態氧誘導細胞死亡。負載光敏劑二氫卟吩e6（Ce6）的硫酸葡聚糖 – 脫氧膽酸共軛物（DS-DOCA）奈米材料在雷射照射下表現出較高的巨噬細胞死亡率。奈米凝膠，例如HASF@Cur，能有效降低巨噬細胞中的ROS水平。用Cy5.5染料官能化的碳奈米管用於近紅外成像（NIR）和巨噬細胞的光熱消融。此外，合成的HDL-NPs、SV40-NPs和羧基熒光素-PEG膠束透過其優異的靶向性、生物相容性和治療特性，顯示出診斷和治療動脈粥樣硬化的潛力。然而，由於人體內的高背景熒光，熒光劑在臨床診斷中的使用可能會受到限制[15,35-37]。
GoldNP重新探索了動脈粥樣硬化治療的抗腫瘤藥物和光熱療法。對硫化銅NP（CuSNPs）進行了光聲成像研究，結果表明，在近紅外雷射照射下，脂質積累和泡沫細胞形成減少。基於多藥的治療性NPs，包括磁性熒光NPs和等，在有炎症巨噬細胞和泡沫細胞的區域顯示出特異性聚集，導致斑塊面積減少。這些NP在MRI和熒光成像中具有潛在的應用[24]。
總的來說，奈米治療方法為動脈粥樣硬化的診斷和治療提供了有前景的方向。基於氧化鐵的MRI被認為是一種有前景的診斷策略，而靶向NPs和載藥奈米系統顯示出更好的治療效果和成像能力。未來的研究應側重於最佳化靶向治療動脈粥樣硬化NPs的特異性和有效性。
CVD仍然是全球死亡的主要原因，動脈粥樣硬化在疾病病理中起著核心作用。動脈壁內脂質和纖維成分的積聚導致斑塊形成，並導致慢性炎症，導致心肌梗死、缺血性卒中和外周動脈疾病。動脈粥樣硬化斑塊可演變為易破裂的不穩定斑塊，引發血栓形成和急性缺血事件。此外，高血壓和高膽固醇血癥會加劇血管內皮細胞損傷，加重功能障礙和炎症。診斷動脈粥樣硬化斑塊可利用超聲波、CT、MRI和PET等成像方式，每種方式都有其獨特的優勢和侷限性。儘管目前他汀類和抗血小板藥物等治療方法在降低CVD風險方面有效，但新興療法旨在進一步提高療效和安全性。奈米技術呈現出這是一條有前景的藥物輸送途徑，透過主動或被動靶向，利用新型材料和奈米粒子促進動脈粥樣硬化病變的治療，有可能改善治療結果。
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專家簡介
鄭剛 教授
•現任泰達國際心血管病醫院特聘專家
•中國高血壓聯盟理事，中國心力衰竭學會委員，中國老年醫學會高血壓分會天津工作組副組長、中國醫療保健國際交流促進會高血壓分會委員。天津醫學會心血管病專業委員會委員，天津醫學會老年病專業委員會常委。天津市醫師協會高血壓專業委員會常委，天津市醫師協會老年病專業委員會委員，天津市醫師協會心力衰竭專業委員，天津市醫師協會心血管內科醫師分會雙心專業委員會委員。天津市心臟學會理事、天津市心律學會第一屆委員會委員，天津市房顫中心聯盟常委。天津市醫藥學專家協會第一屆心血管專業委員會委員，天津市藥理學會臨床心血管藥理專業委員會常委。天津市中西醫結合學會心血管疾病專業委員會常委
•《中華老年心腦血管病雜誌》編委，《中華臨床 醫師雜誌》（電子版）特邀審稿專家，《中華診斷學電子雜誌》審稿專家，《華夏醫學》雜誌副主編，《中國心血管雜誌》常務編委，《中國心血管病研究》雜誌第四屆編委，《世界臨床藥物》雜誌編委、《醫學綜述》雜誌會編委、《中國醫藥導報》雜誌編委、《中國現代醫生》雜誌編委、《心血管外科雜誌（電子版）》審稿專家
•本人在專業期刊和心血管網發表文章948篇其中第一作者759篇，參加著書11部