儘管近年來對與心血管疾病（CVD）相關風險因素的理解有了顯著提高，降脂藥物也得到了廣泛使用，但CVD仍然是全球主要的致死原因[1]。1990~2019年期間，CVD病例減少了4.6%，這主要歸因於健康治療策略的改善[2]。同樣，從2011~2017年，冠狀動脈心臟病的死亡率每年下降2.7%，提示治療策略的有效性增強，包括他汀類藥物和其他降膽固醇藥物[3]。這些趨勢強調了有針對性的干預措施和公共衛生舉措對減輕CVD負擔的積極影響。然而，CVD作為全球首要死因的持續流行突顯了導致其發病的遺傳、環境和社會經濟因素的複雜相互作用。CVD作為主要的健康挑戰因素提示了探索新型預防、診斷和治療策略的必要性，包括個性化醫療、成像技術和新療法，以進一步減少其全球影響[4]。
基因治療已成為心血管醫學的變革前沿，為解決CVD等複雜疾病提供了創新方法[5]。目前已經開發了多種分子工具來調節基因表達，為精確的治療干預鋪平了道路。反義寡核苷酸（ASO）、小干擾RNA（siRNA）、微小RNA（microRNA）和修飾的mRNAs是有望重塑CVD治療格局的尖端技術[6]。這些複雜技術使研究人員能夠靶向特定基因，調節基因表達，並在分子水平上進行干預，為減輕CVD潛在遺傳因素帶來了希望[7]。
1.反義寡核苷酸（ASO）
憑藉先進的核酸化學技術，ASO可製備出全合成的核酸藥物，為攻克CVD的複雜分子機制難題，提供了極具潛力的解決方案[8]。最先進的方法涉及核酸的N-乙醯半乳糖胺（GalNAc）偶聯，將其引導到肝細胞上的去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）。該策略顯著提高了藥物的效力，在ASO的背景下尤為明顯[9]。ASO由單鏈DNA組成，通常包含13~20個核酸，其作用是下調特定分子靶標的表達。這是透過與mRNA結合，形成被RNA酶H1切割的雙鏈體，從而抑制蛋白質合成[10-11]來實現的。
（1）以載脂蛋白（apo）C-III 為靶點的ASO
RNA靶向 ASO在關鍵心血管試驗中顯示出巨大潛力，特別是對於靶向ApoC III的ASO[12]。ApoC III抑制脂蛋白脂酶（LPL）並延遲富含甘油三酯（TG）的脂蛋白的清除，導致心血管風險增加。
第一代藥物沃蘭奈生（volanesorsen）是一種靶向ApoC III的AMPLATZER抑制劑。APPROACH和COMPASS試驗證實，沃蘭奈生分別可將TG水平降低77%和71.8%，使高TG患者益處[13]。
雖然觀察到血小板減少症的副作用，但正在進行的改良ASO（如GalNAc結合型ASO）的研究旨在解決這些問題，並提高靶向ApoC III的ASO的臨床實用性，或為降低CVD（包括家族性乳糜微粒血癥[FCS]）患者的TG水平提供一種安全有效的方法綜合徵[14-15]。
目前，沃蘭奈生（volanesorsen）已在歐盟（EU）批准用於FCS可有效降低TG水平76.5%，並降低急性胰腺炎風險[14,16]。NCT03385239等臨床試驗還提示，沃蘭奈生在降低致動脈粥樣硬化脂質譜和提高安全性方面具有一定的治療前景[17]。與沃蘭奈生相似，在動物和人體試驗中均顯示，針對ApoC III的olezarsen可顯著降低TG水平[18]。
（2）以血管生成素樣3（ANGPTL3）為靶點的ASO
ANGPTL3是一種主要在肝臟合成的蛋白質，在抑制LPL和內皮脂酶方面起著至關重要的作用，使其成為降低CVD風險的新遺傳靶點[19]。ANGPTL3中的功能喪失突變與家族性低血脂症有關，其特徵是LDL-C、TG水平顯著降低，CVD風險降低[20]。
一項1期研究顯示，GalNAc修飾的AMPLATZER抑制劑可成功複製家族性低血脂患者的脂質表型，證明了潛在的治療作用[20-21]。動物模型進一步支援ANGPTL3抑制的療效，顯示肝臟TG和動脈粥樣硬化進展減少，同時胰島素敏感性增加[22]。值得注意的是，ANGPTL3抑制顯著降低了VLDL-C、非HDL-C、ApoB和ApoC-III水平。2期試驗探討了ANGPTL3抑制劑的臨床安全性[21]。另一項關於GalNAc偶聯小鼠ANGPTL3 ASO的研究證明了其在小鼠模型中的有效性，降低了含ApoB的脂蛋白水平並提高了胰島素敏感性[23]。一項針對人類的1期試驗顯示，劑量依賴性降脂，多次給藥可使TG降低63%，非HDL-C水平降低36.6%；且未觀察到嚴重的副作用[24]。雖然這些發現表明IONIS-ANGPTL3在減少含ApoB的脂蛋白方面具有潛力，但有必要進行更大規模的臨床試驗，將ANGPTL3 ASO與心血管結局聯絡起來，以進行全面評估。
（3） 以轉甲狀腺素蛋白澱粉樣變（ATTR）為靶點的ASO
ATTR可影響神經系統和心臟，是由轉甲狀腺素蛋白（TTR）的異常積聚引起的，或導致組織中罕見但顯著的形態和功能變化[25]。ATTR可以是野生型（wtATTR）或突變/變體（vATTR），後者與遺傳性TTR基因突變相關[26]。儘管傳統上被認為是罕見的，但ATTR心肌病越來越被認為是心衰的一個值得注意的因素，尤其是對於老年射血分數保留的心衰（HFpEF）患者[27]。
Inotensen是一種2′-O-甲氧基乙基修飾的ASO，靶向肝臟中的野生型和突變型TTR，在一項為期15個月的遺傳性轉甲狀腺素蛋白澱粉樣變多發性神經病3期研究中顯示出積極的結果[28]。值得注意的是，Inotensen可以劑量依賴的方式降低TTR水平，Inotensen 300 mg可實現最大96%的TTR敲除[29]。
Eplontersen是一種GalNAc偶聯的ASO，比Inotensen具有更優的效力。1期研究顯示，120 mg的eplontersen可實現最大86%的TTR敲除，吸收速度快；且具有良好的耐受性，為潛在的臨床獲批鋪平了道路[26]。
2.小干擾RNA（siRNA）
miRNA和siRNA等療法在基礎和臨床試驗中起著至關重要的作用[30]。這些療法的遞送已經從早期的脂質介導轉染試劑發展到更先進的製劑[31]。
siRNA是一種由雙鏈RNA介導的強效特異性基因沉默機制，其發現迅速，已從基礎研究成功轉變進入臨床研究[32-33]。近期的臨床試驗提示，siRNA已實現了長達6個月的靶轉錄物的有效切割，並隨後抑制了編碼的蛋白質[34]。
（1）靶向前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/Kexin 9型（PCSK9）的siRNA
ORION臨床試驗透過嚴謹的試驗設計，深入探究RNAi技術介導的PCSK9在不同CVD中的抑制作用[35-36]。
ORION-1試驗結果的釋出突顯了siRNA對PCSK9的顯著影響，顯示英克司蘭用藥後第180天內的LDL-C水平顯著降低，兩劑300mg方案的降低幅度最大（52.6%）[37]。
ORION-9試驗在單次給藥後240天內觀察到了PCSK9和LDL-C的持續降低，突顯了RNAi介導的PCSK9抑制作為肝臟中針對迴圈PCSK9的mAb的替代品的潛力，並或減少注射負擔[38]。
隨後在18個月內進行的ORION-10和ORION-11研究重申了英克司蘭的有效性，顯示在第510天時LDL-C分別降低了52.3%和49.9%[39]。
目前正在進行的ORION-4 3期臨床試驗將進一步探究與siRNA PCSK9抑制相關的心血管結局[40]。
（2）靶向ATTR的siRNA
在過去十年中，多種ATTR治療藥物問世，並取得了一定的進展[41]。
Patisiran是商業化siRNA的先驅，已於2018年8月獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批准[42]。與GalNAc偶聯物相比，Patisiran採用了一種獨特的肝臟攝取機制[43]。Patisiran以脂質NP（LNPs）的形式配製，可保護治療性寡核苷酸免受內源性酶的降解。由迴圈脂蛋白衍生的載脂蛋白E（ApoE）調理的顆粒可透過血管進入肝臟，並與肝細胞上的LDLR結合[44-45]。
在1期和2期研究證實，Patisiran可安全有效地降低血清TTR水平[44]。APOLLO 3期試驗主要針對ATTR多發性神經病變患者，126名相關心臟受累患者的結果為陽性[42]。此外，與安慰劑組相比，治療組因心血管原因和全因死亡而住院的人數減少了46%[25]。現實生活中的證據進一步支援了ONPATTRO的療效，包括其對胃腸道受累等心外症狀的積極影響[25]。
（3）靶向脂蛋白(a) [Lp(a)]的siRNA
Lp(a)與缺血性心臟病風險升高相關，並在動脈粥樣硬化和鈣化性主動脈瓣狹窄中起因果作用[46-49]。其表達受Apo(a)基因（LPA）調節，其水平在很大程度上由遺傳決定[50]。
Olpasiran是第一個靶向ApoA mRNA的siRNA，在1期研究中，Lp(a)水平呈劑量依賴性和持續性降低，持續時間長達6個月[51]。在OCEAN(a)-DOSE 2期試驗中，Olpasiran每12周給藥225 mg，在48周內可以劑量依賴的方式顯著降低了血清Lp(a)水平[36]。
另一種siRNA類藥物lepodisiran旨在減少ApoA mRNA，在1期研究中顯示出有希望的結果，在608 mg的高劑量下，血清Lp(a)濃度劑量依賴性降低高達97%[52]。
(4)靶向血管緊張素原（AGT）的siRNA
血管緊張素原（AGT）主要由肝臟產生，已成為新型降壓藥物的潛在靶點[53]。Zilebesiran是第一個設計用於減少肝細胞中AGT mRNA的siRNA，在臨床前研究和一項1期試驗中顯示出肝臟特異性作用[54]。
值得注意的是，一項由四部分組成的第一階段研究揭示單劑量Zilebesiran可顯著降低收縮壓和舒張壓，持續時間長達24周。血清AGT減少超過90%，顯示了該藥物的療效。安全性和耐受性得到了肯定，與安慰劑組相比，Zilebesiran治療的患者報告的嚴重不良事件較少[55]。這些進展有可能解決治療依從性問題，併為高血壓患者提供有效、長期的控制。
3.微小RNA 調節治療學
MicroRNAs（miRNAs）是約22個核苷酸的短非編碼RNA，作為轉錄後調節因子發揮著至關重要的作用，透過抑制翻譯或促進mRNA降解來影響基因表達[56]。它們的靶向機制涉及miRNA位置2-8和靶mRNA的3'-非翻譯區之間的互補性[57]。雖然單個miRNA可以調節多個基因，誘導轉錄格局的顯著變化，但這些分子在哺乳動物物種中高度保守。這些特性使miRNA成為各種疾病（包括CVD）的有吸引力的治療靶點[58]。透過合成雙鏈miRNA、基於病毒載體的過表達或化學修飾的抗-miR寡核苷酸來調節miRNA水平[58]。後肢缺血模型的實驗研究表明，特定的miRNA，如miR-92a、miR-21和miR-33，可以嚴重影響與血管生成反應、肌細胞生長、纖維化和肥大相關的轉錄網路[59]。
MRG-110是一種寡核苷酸抑制劑，可抑制miR-92a[60]。一項1期臨床試驗評估了MRG-110對健康志願者切除傷口的血管生成反應和傷口癒合的影響。miR-92a抑制的潛在促血管生成作用，為即將進行的探究MRG-110在缺血性心肌病、心衰和/或外周動脈疾病患者中療效的2期臨床試驗奠定了基礎[61]。
Ragen Therapeutics一直致力於研發基於miRNA的CVD治療策略[62]，主要包括抗miR-21、抗miR-155和抗miR-33的治療策略，可用於治療纖維化疾病、炎症和心臟代謝紊亂[63-65]。例如，在動脈粥樣硬化模型中，用ASO靶向miR-33a已被證明具有動脈粥樣硬化保護作用，可影響膽固醇流出和斑塊大小[64]。心梗的背景揭示了miR-1、miR-92a和miR-21等miRNA的關鍵作用。它們的失調會影響心臟功能、心律失常和肥大[66]。使用抗miR-1拮抗劑、表面修飾的抗心肌肌鈣蛋白I抗體的脂質體和工程樹枝狀大分子的干預措施在減輕心梗後的不良反應方面具有良好的潛力[67-69]。
此外，透過聚合物NP和明膠水凝膠微球片等各種遞送系統抑制miR-92a顯示出增強的血管生成和心肌生成作用，表明心梗治療的多方面方法[70]。負載抗miR-21的細胞外囊泡（EV）提供了一種新的途徑，表明纖維化減少和心功能改善[71]。
在一項突破性研究中，miR-132基因治療被證明在控制心肌肥厚方面發揮了重要作用，特別是在一種新型的壓力超負荷誘導的心力衰竭豬模型中。針對PPARGC1A/NFE2訊號傳導，重點關注SIRT1，抗miR-132成為心衰患者的一種潛在治療策略，展示了其在介導病理性心臟肥大中的關鍵作用[72-73]。MiR-132-3p（MiR-132）在心肌細胞應激下表現出升高的心臟表達，可導致進行性心肌重塑和心衰事件[74]。這種合成寡核苷酸CDR132L旨在抑制miR-132，或透過顯著改善心臟功能，改善甚至逆轉心衰狀況，在臨床前研究中顯示出良好的治療潛力。Täubel等[61]的1b期臨床試驗證實了CDR132L在人體內的安全性和耐受性，展示了其對心衰生物標誌物的積極影響。這些研究強調了miRNA靶向治療在各種CVD中的潛力，為創新的遞送方法和治療結果提供了見解。
4.改良mRNA 療法
改良mRNA 療法在治療中具有雙重意義：首先，透過引入外源性mRNA來糾正基因表達缺陷；其次，將mRNA整合到疫苗中。
值得注意的是，目前已經探索了多種治療CVD的mRNA療法[75]。Zangi等[76]利用編碼血管內皮生長因子-A（VEGF-A）的化學修飾mRNA（modRNA）治療心梗小鼠。另一項研究檢查了VEGF-A modRNA對2型糖尿病患者的影響，與對照組（生理鹽水）相比，治療組VEGF-A蛋白水平升高，皮膚血流量增加[77]。隨機1期臨床研究（NCT02935712）在患有2型糖尿病的健康志願者中引入了VEGFA mRNA，顯示誘導VEGF-A的產生沒有嚴重的副作用。皮膚微透析顯示，區域性VEGF-A水平升高，在3.5~5小時達到峰值並持續24小時，支援VEGFA mRNA的安全性和耐受性[77]。EPICCURE 2a期試驗（招募了11名患者後終止）[78]的初步結果表明，心外膜注射VEGFA mRNA的安全性和耐受性均較好，支援進一步的臨床開發。
目前正在進行突破性臨床試驗，或可徹底改變動脈粥樣硬化診斷。研究人員正在利用生物標誌物和先進成像技術的力量，以前所未有的準確性識別不穩定的動脈粥樣硬化病變。透過分析與這些病變相關的特定micro RNAs，該試驗旨在揭示它們與疾病進展的複雜關係。此外，該試驗探討了血漿三甲胺N-氧化物水平對動脈粥樣硬化斑塊進展的影響，揭示了一條既往從未探索的途徑。另一項創新試驗側重於開發一種最先進的深度學習模型，該模型可以自動檢測頸動脈斑塊，以評估管腔狹窄率，並使用動態超聲和對比增強超聲影像評估斑塊穩定性。這種突破性的方法有可能提高頸動脈斑塊評估的效率和準確性，特別是在缺乏經驗豐富的超聲科醫生的地區。這些顯著的進步，再加上研究斑塊硬度和壓力測試與斑塊組成之間的相關性，有望改變動脈粥樣硬化診斷。隨著這些正在進行的臨床試驗推動醫學知識的發展，動脈粥樣硬化精準醫學的新時代即將到來[75]。
在診斷方面正在進行的相關試驗如下：
NCT05680935試驗是莫斯科國立第一醫科大學正在進行的臨床試驗。該研究旨在確定頭臂動脈不穩定動脈粥樣硬化的生物標誌物。它側重於與不穩定動脈粥樣硬化病變相關的特定microRNAs及其與病變進展的關係。此外，該試驗還研究了血漿三甲胺N-氧化物水平對動脈粥樣硬化病變進展的影響。
NCT05230576試驗是另一項正在進行的試驗，旨在開發一個深度學習模型，用於自動檢測頸動脈斑塊、計算管腔狹窄率，並使用動態超聲和對比增強超聲影像評估斑塊穩定性；以期對頸動脈斑塊相關的心血管風險進行全面評估，特別是在缺乏經驗豐富的超聲科醫生的區域。
NCT06214429試驗是一項前瞻性佇列研究，旨在比較剪下波彈性成像（SWE）評估的頸動脈粥樣硬化斑塊硬度與灰度中值（GSM）、MRI和組織病理學結果的準確性。該研究評估了頸動脈斑塊狹窄＞50%的參與者斑塊硬度與GSM值、MRI結果和組織病理學結果之間的相關性。
NCT05416385試驗納入來自加拿大多個地區的患者，計劃進行為期3年的隨訪，旨在提高心臟病診斷的準確性。該研究將壓力測試與頸部超聲波相結合，以評估斑塊成分；並透過使用超聲波識別高危斑塊患者，以更好地識別有心血管事件風險的個體。
NCT04758650試驗是一項由布魯塞爾自由大學贊助的2期研究。該試驗評估了68GaNOTA抗MMR VHH2，aPET顯像劑在包括動脈粥樣硬化在內的各種疾病中的臨床潛力。目的是使用PET評估表達MMR的巨噬細胞的體內成像，從而深入瞭解這些巨噬細胞在不同疾病中的存在和分佈。
這些正在進行的試驗代表了重要的研究工作，旨在提高我們對動脈粥樣硬化的理解，提高診斷準確性，並最終加強心血管健康領域的患者護理和結局。
此外，在動脈粥樣硬化治療方面正在進行的相關臨床試驗最新臨床進展同樣顯示了良好的結果。
一項名為“瑞舒伐他汀對動脈粥樣硬化斑塊代謝的影響——18F-NaF-PET-CT亞臨床動脈粥樣硬化成像研究”旨在使用18F-NaF PET-CT成像評估瑞舒伐他汀對斑塊代謝的作用。該研究側重於評估瑞舒伐他汀在改善血流動力學和促進特定動脈急性管腔增益保留方面的安全性和有效性。
一項名為“天然血管支架（NVS）治療股淺動脈（SFA）和/或近端膕動脈（PPA）動脈粥樣硬化病變”的1期研究，旨在調查NVS治療阻塞性動脈粥樣硬化患者的安全性和初步療效，旨在改善生活方式限制性跛行患者的急性血流動力學結果。
另一項題為“用與LDL樣NP相關的甲氨蝶呤治療動脈粥樣硬化疾病患者”的研究探討了甲氨蝶呤的使用。甲氨蝶呤是一種抗炎劑，在富含膽固醇的非蛋白質NP中遞送。這項隨機、雙盲、安慰劑對照研究旨在評估這種治療方法在穩定型冠狀動脈疾病患者中的安全性和有效性，特別是評估其對病變大小和炎症的影響。一項研究調查了低劑量秋水仙鹼聯合最佳治療對缺血性卒中和同側動脈粥樣硬化狹窄患者的療效。該研究旨在透過秋水仙鹼治療降低重大血管事件的風險，並評估替格瑞洛與阿司匹林在降低長期風險方面的療效。另一項研究側重於評估氯吡格雷對影像學上發現的亞臨床冠狀動脈粥樣硬化患者進行一級預防的有效性和安全性。該試驗旨在使用MRI成像評估死亡率和發病率。一項臨床試驗正在研究使用Feraheme治療顱內動脈粥樣硬化疾病，旨在預測卒中風險並制定改進的預防策略。
SMART-C試驗旨在評估聲動力療法（SDT）作為頸動脈粥樣硬化斑塊新療法的安全性和有效性。另一項試驗旨在比較吲哚布芬與阿司匹林對冠狀動脈粥樣硬化患者的抗血小板療效。CADET-PAD試驗則探究了半胱氨酸白三烯受體拮抗劑對外周動脈病患者血管內操作後下肢動脈再閉塞率的影響。HOST-preVENTION試驗評估了氯吡格雷用於冠狀動脈粥樣硬化患者一級預防的有效性和安全性。V-INITIATE研究則展示了英克司蘭強效降低LDL-C、大幅提升LDL-C達標的能力。
PREVAIL試驗旨在評估 Obicetrapib在LDL-C 未獲充分控制（＞1.4 mmol/L）的確診ASCVD患者中的療效，這些患者已接受最大耐受劑量的他汀類藥物和非他汀降脂治療。SEPLA試驗在無症狀2型糖尿病患者中，評估了司美格魯肽對冠狀動脈粥樣硬化負擔的影響。
這些正在進行的臨床試驗旨在深化我們對治療方案的理解，以改善動脈粥樣硬化患者的預後，並展示不同的動脈粥樣硬化治療創新方法，包括使用他汀類藥物、血管支架療法和抗炎藥。這些研究進展為探索更安全、高效且精準的動脈粥樣硬化相關事件管理與預防策略帶來新契機。
CVD仍然是全球死亡的主要原因，動脈粥樣硬化在疾病病理中起著核心作用。動脈壁內脂質和纖維成分的積聚導致斑塊形成，並導致慢性炎症、心梗、缺血性卒中和外周動脈疾病。動脈粥樣硬化斑塊可演變為易破裂的不穩定斑塊，引發血栓形成和急性缺血事件。此外，高血壓和高膽固醇血癥會加劇血管內皮細胞損傷，加重功能障礙和炎症。
細胞治療和基因編輯是心臟修復和CVD管理的前沿策略。CRISPR/Cas9和鹼基編輯等基因編輯工具為糾正與CVD相關的基因突變提供了巨大的潛力。然而，在確保這些療法的安全性、有效性和長期可行性方面仍然存在挑戰。
總之，開發創新策略，包括個性化醫療、先進的成像技術和新的治療方法，對於進一步減輕CVD的全球負擔至關重要。持續的研究和臨床試驗對於將這些科學進步轉化為實際的臨床應用至關重要，最終可改善心血管疾病患者的治療效果。
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專家簡介
鄭剛 教授
•現任泰達國際心血管病醫院特聘專家
•中國高血壓聯盟理事，中國心力衰竭學會委員，中國老年醫學會高血壓分會天津工作組副組長、中國醫療保健國際交流促進會高血壓分會委員。天津醫學會心血管病專業委員會委員，天津醫學會老年病專業委員會常委。天津市醫師協會高血壓專業委員會常委，天津市醫師協會老年病專業委員會委員，天津市醫師協會心力衰竭專業委員，天津市醫師協會心血管內科醫師分會雙心專業委員會委員。天津市心臟學會理事、天津市心律學會第一屆委員會委員，天津市房顫中心聯盟常委。天津市醫藥學專家協會第一屆心血管專業委員會委員，天津市藥理學會臨床心血管藥理專業委員會常委。天津市中西醫結合學會心血管疾病專業委員會常委
•《中華老年心腦血管病雜誌》編委，《中華臨床 醫師雜誌》（電子版）特邀審稿專家，《中華診斷學電子雜誌》審稿專家，《華夏醫學》雜誌副主編，《中國心血管雜誌》常務編委，《中國心血管病研究》雜誌第四屆編委，《世界臨床藥物》雜誌編委、《醫學綜述》雜誌會編委、《中國醫藥導報》雜誌編委、《中國現代醫生》雜誌編委、《心血管外科雜誌（電子版）》審稿專家
•本人在專業期刊和心血管網發表文章948篇其中第一作者759篇，參加著書11部