抑鬱症的發病率日益升高，而發病機制涉及多種高度複雜、相互關聯的通路，尚不完全清楚。臨床上，SSRIs和SNRIs仍為主流的抗抑鬱藥，但存在起效延遲、有效率不高、不良反應多等諸多問題和挑戰。近年來的研究表明核因子E2相關因子2(Nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2)在抑鬱症的發生發展中至關重要，調控Nrf2可能是治療抑鬱症的潛在策略。
近期，發表於redox biology的一項研究Design of anti-depressant phosphodiester amino acidic Keap1-Nrf2 protein-protein interaction inhibitors為這一領域帶來新的進展，有望為抗抑鬱藥的研發開闢新的方向。
在前期研究中，研究者首次報道了一種1,4-二氨基萘非共價Keap1-Nrf2蛋白質-蛋白質相互作用抑制劑NXPZ-2在β-澱粉樣蛋白立體定位腦注射誘導的阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)小鼠模型中表現出保護作用。在此基礎上，結構最佳化得到一個含二氨基萘衍生物磷酸二酯化合物POZL，在轉基因AD小鼠模型中進一步也證實其有效性和安全性。
在NXPZ-2的基礎上，在苯並磺醯胺和磷酸二酯部分之間引入了不同的氨基酸，獲得系列化合物。其中使用脯氨酸時，化合物4-95 POZL(KD2 = 96 nM)表現出比 POZL 更高的活性。利用LPS刺激的SH-SY5Y細胞模型和BV2細胞模型研究該系列化合物的抗氧化應啟用性。結果表明，4-95表現出最強的上調SOD、GSH這兩種抗氧化劑並下調MDA、ROS含量的能力，提示其抗氧化應激能力優於這些結構類似物。
此外， 4-95 還表現出抑制炎症的能力，表現為促炎因子IL-1β和TNF-α水平降低，以及抗炎因子IL-10 水平升高。並且建立Keap1敲降的SH-SY5Y細胞株，給予LPS刺激，4-95的抗氧化作用降低，確證4-95的作用靶點為Keap1。(圖1)
圖1. 系列化合物(10 μM)對細胞氧化和炎症因子水平的影響。
透過藥代動力學實驗，研究者發現，腦組織中4-95濃度與血漿中4-95濃度之比(B/P比值)隨時間不斷增加，在60分鐘時達到峰值(33.87±6.75%)，腦滲透性符合報道的標準。但該化合物的口服生物利用度不是很高，但仍在可接受範圍內(F = 5.66 ± 0.42%)。所有這些資料都為後續進一步研究4-95 對神經精神疾病的作用和機制提供了可能性。
CUMS模型是一種廣泛採用的 MDD 動物模型，可有效模擬小鼠的抑鬱行為。經過6周的造模，CUMS 小鼠表現出典型的抑鬱樣症狀。治療組小鼠以20mg/kg的劑量每天灌胃4-95。結果顯示，經過4-95治療後，情緒和行為症狀明顯改善。此外，給藥組小鼠血清中神經遞質的水平也得到恢復(圖2)。
圖2. 4-95 (20 mg/kg) 對慢性不可預測溫和應激 (CUMS) 小鼠模型中抑鬱表型的影響。
進一步機制研究表明，4-95抑制Keap1和Nrf2的相互作用，Nrf2入核增多。一方面，促進Nrf2下游抗氧化基因表達，在中樞和外周發揮強大抗氧化作用。另一方面，促進CREB磷酸化，突觸功能相關蛋白PSD95、SYN1表達增多，恢復突觸功能。第三，抑制MeCP2、mSin3A、HDAC2組成的BDNF轉錄阻遏物複合物的表達，神經營養因子BDNF表達增多，有利於維持神經功能(圖3)。
圖3. 4-95抗抑鬱的機制圖
該成果可為Keap1-Nrf2抑制劑作為抑鬱症治療藥物的研發和臨床應用提供理論和實驗依據。
論文連結：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231725001338?via%3Dihub