最近，“精神內耗”“社恐”“焦慮症”成了全網熱詞。年輕人一邊在社交媒體上玩梗自嘲，一邊默默下單褪黑素和抗抑鬱藥物。但你可能不知道，這些情緒問題可能和你的免疫系統有直接關係——是的，那個平時負責“打病毒怪獸”的免疫系統，居然偷偷給大腦發“騷擾簡訊”！
近年研究發現，免疫細胞釋放的細胞因子（一種訊號分子）不僅能指揮免疫反應，還能直接“入侵”大腦，像調音師一樣撥動神經迴路的開關。比如銀屑病患者在接受抗炎治療後，皮膚症狀緩解了，卻莫名出現焦慮加重；自閉症小鼠注射特定細胞因子後，社交能力突然“開掛”。這些現象背後，是免疫系統和神經系統的“跨界合作”還是“相愛相殺”？
2025年4月，兩項發表於《Cell》的研究幾乎同步發表，揭示了一個令人震驚的事實：炎症因子 IL-17A、IL-17C，甚至 IL-17E，不僅穿過血腦屏障，還能精準鎖定大腦中的關鍵神經元，從而調控我們的焦慮和社交行為。
實驗物件以及流程
首先，在第一篇論文中[1]，研究者們使用了多種小鼠模型，包括銀屑病（psoriasis）模型和基因編輯小鼠。他們透過區域性應用咪喹莫特（IMQ）誘導銀屑病樣皮膚病變，並同時給予小鼠抗 IL-17RA 抗體治療，以模擬臨床治療場景。
為了研究細胞因子對杏仁核的影響，研究者們還利用病毒介導的基因表達技術，在特定腦區表達化學遺傳工具（DREADDs），從而精確控制特定神經元的活動。
實驗結果令人驚訝。研究發現，抗 IL-17RA 抗體治療雖然減輕了皮膚病變，但卻意外地增加了小鼠的焦慮行為。進一步的機制研究表明，這是因為抗 IL-17RA 抗體治療導致血清中 IL-17A 和 IL-17C 水平升高，而這些細胞因子透過作用於基底外側杏仁核（BLA）中表達 IL-17RA 的神經元，增強了它們的興奮性，從而誘發焦慮行為。
正如上圖所示，透過化學遺傳技術啟用 IL-17RA 陽性 BLA 神經元，小鼠在高架十字迷宮（EPM）和明暗箱測試（LDT）中的焦慮行為顯著增加。相反，抑制這些神經元的活動則沒有明顯效果。這表明 IL-17RA 陽性 BLA 神經元在焦慮行為中起著關鍵的促進作用。
更有趣的是，研究還發現抗炎細胞因子 IL-10 能夠透過其受體 IL-10RA，對同一 BLA 神經元群體產生相反的調節作用，降低它們的興奮性，從而減輕焦慮行為。這種炎症和抗炎細胞因子的雙向調節機制，為理解免疫系統如何影響情緒提供了全新的視角。
另一項研究[2]則聚焦於社交行為的調控機制。研究者們使用了一系列轉基因小鼠模型，透過病毒介導的基因表達和 Cre 重組技術，精確地操控和觀察大腦中 IL-17 受體的表達。他們首先利用同源重組和 CRISPR-Cas9 技術，生成了表達 Cre 的小鼠品系，這些小鼠在 IL-17 受體亞基（Il-17ra、Il-17rb 等）的啟動子控制下表達 Cre 重組酶。接著，透過向小鼠腦內注射腺相關病毒（AAV），驅動 Cre 依賴的 EGFP 表達，從而視覺化大腦中 IL-17 受體亞基的表達模式。
實驗結果顯示，不同 IL-17 受體亞基在大腦中的表達具有高度的區域特異性。例如，IL-17RA 在皮層深層、海馬和杏仁核中表達強烈，而 IL-17RB 則在皮層和丘腦中富集。更重要的是，研究發現 IL-17E 能夠透過作用於 IL-17RA 和 IL-17RB 共表達的皮層神經元，增強社互動動行為。正如下圖所示，IL-17E 的處理顯著增加了小鼠在社交測試中的互動時間，而這種效果在 IL-17RB 條件性敲除小鼠中被完全阻斷。
圖3：IL-17A誘導IL-17E表達，調節皮層神經元活動，改善社交行為
研究還發現，IL-17A 能夠促進 IL-17E 在皮層神經元中的表達，從而形成一個正向調節迴路，進一步增強社交行為。這一發現不僅揭示了 IL-17 家族細胞因子在大腦中的新功能，還為治療神經發育障礙（如自閉症）提供了潛在的治療靶點。
理論與臨床意義
這兩項研究提出了一個全新的“免疫-神經”雙向調控模型：促炎細胞因子（如IL-17A/C）和抗炎因子（如IL-10、IL-17E）可以在同一神經元上，透過不同受體通路相互拮抗，調節情緒和行為。
這一發現不僅拓展了我們對焦慮症、自閉症等精神疾病發生機制的理解，也為臨床上使用抗IL-17藥物時可能出現的焦慮副作用提供瞭解釋。此外，它還提示我們：未來的情緒調節治療，或許可以從調控免疫因子入手，實現更安全、精準的干預。
最後，如果你下次焦慮到想砸手機，不妨告訴自己：“是細胞因子在造反，不是我不努力！”——科學告訴你，放過自己，或許該去查查免疫指標了。
參考資料：
1. Byeongjun Lee et al, Inflammatory and anti-inflammatory cytokines bidirectionally modulate amygdala circuits regulating anxiety, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.03.005.
2. Yunjin Lee et al, Brain-wide mapping of immune receptors uncovers a neuro-modulatory role of interleukin-17E and the receptor IL-17RB., Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.03.006.
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