不知道大家有沒有刷到過網上的「疼痛挑戰」：男人們戴上模擬分娩陣痛的儀器，往往在3-4級痛感時就表情失控、大喊停手，而圍觀的女性卻淡定表示：“這才哪到哪？我生理期都比這疼！”、“真生孩子哪隻疼這幾分鐘！”……這種戲劇性的反差讓大家都感嘆“媽媽確實是十分偉大”。
然而，這種現象並非只是網路上的娛樂笑料，而是折射出一個更深層次的現實：女性在面對疼痛時，往往展現出一種令人驚歎的韌性。
流行病學資料揭示了一個矛盾的事實——女性慢性疼痛的患病率是男性的1.5-2倍，但面對同等強度的疼痛時，女性卻常表現出更高的功能性忍耐閾值！換句話說，女性不僅更容易感受到疼痛，還更擅長在疼痛中堅持。
這種“易痛卻堅韌”的特質，究竟是社會規訓的結果，還是刻在DNA裡的生存策略？長期以來，科學界對這一現象的解釋多停留在社會文化層面，認為女性在成長過程中被賦予了更強的忍耐力。
然而，近日發表在《Science》上的一項最新研究，為這一問題提供了全新的生物學視角。Élora Midavaine等人的研究發現，調節性T細胞（Treg細胞）在疼痛調控中具有顯著的性別特異性作用。該研究表明，女性大腦中的特定免疫細胞可能在疼痛感知中扮演了關鍵角色，為理解性別差異在疼痛中的作用提供了重要線索。
女性疼痛調控的三大王牌
王牌1：腦膜Treg細胞
研究發現，腦膜調節性T細胞（mTreg細胞）主要定位於脊髓腦膜和背根神經節（DRG）的軟腦膜區域。這些細胞透過分泌內啡肽（enkephalin）調控疼痛感知。
實驗中，研究者透過鞘內注射pegD（一種經過化學修飾的白喉毒素）特異性耗竭mTreg細胞，發現雌性小鼠的機械性疼痛閾值顯著降低，表現為對輕微機械刺激的敏感性增加，而雄性小鼠未觀察到類似變化。這表明，mTreg細胞在雌性小鼠中發揮著抑制疼痛的關鍵作用。
為了進一步驗證這一發現，研究者使用了SNI（Spare Nerve Injury）模型——一種常用的神經性疼痛模型。實驗結果顯示，mTreg細胞的耗竭顯著加劇了雌性小鼠的機械性疼痛，而透過低劑量IL-2注射擴增mTreg細胞則能顯著緩解疼痛。這一結果說明，mTreg細胞的數量和活性對疼痛調控具有重要作用。
圖1：腦膜Treg細胞對機械性疼痛閾值的性別特異性抑制
接著，研究者還採用了四核型（FCG）小鼠模型來探究性激素對mTreg 細胞功能的影響——這種模型允許研究者獨立研究性激素和性染色體的作用。
實驗結果顯示，無論是XX還是XY染色體的卵巢雌性小鼠（即具有卵巢的雌性小鼠），在mTreg 細胞耗竭後均表現出機械性疼痛閾值的顯著降低，而雄性小鼠未觀察到類似變化。這一結果表明，性激素（而非性染色體）是mTreg 細胞調控疼痛的關鍵因素。
為驗證性激素的作用，研究者對雌性小鼠進行了卵巢切除術，並透過藥物阻斷雌激素受體訊號。結果顯示，卵巢切除或雌激素受體拮抗劑處理會消除mTreg 細胞擴增的鎮痛效果。然而，當同時補充雌激素和孕激素時，小鼠的疼痛閾值恢復到未處理組的水平。這一發現強調了性激素在mTreg 細胞功能中的核心作用，並表明雌激素和孕激素的協同作用可能是維持mTreg 細胞鎮痛功能的關鍵。
圖2：mTreg細胞透過性激素依賴的方式控制疼痛
王牌2：腦啡肽
那麼，究竟是什麼讓mTreg細胞在疼痛調控中如此獨特？
透過分析Treg 細胞的基因表達譜，研究者發現Treg 細胞高表達Penk基因，該基因編碼前體蛋白proenkephalin，進一步加工為內啡肽（Met-和Leu-enkephalin），而內啡肽則透過作用於δ型阿片受體（δOR）來發揮鎮痛作用。
為了驗證內啡肽的功能，研究者構建了骨髓嵌合體小鼠，透過選擇性耗竭表達Penk的免疫細胞，觀察到雌性小鼠在未受傷和神經損傷狀態下均表現出機械性疼痛閾值的顯著降低。
此外，透過藥理學手段（如δOR拮抗劑）和基因敲除技術，研究者進一步驗證了δOR在疼痛調控中的關鍵作用。實驗結果顯示，阻斷δOR訊號會消除IL-2處理的鎮痛效果，而恢復δOR功能則能逆轉這一現象。
圖3：mTreg 細胞來源的內啡肽調控疼痛
王牌3：MrgprD+神經元
那麼，δOR訊號究竟是如何精準調控疼痛的呢？研究發現，答案藏在一種特定的感覺神經元——MrgprD+神經元中！
透過單細胞RNA測序和免疫熒光染色，研究者發現δOR主要表達於非肽類感覺神經元（IB4+ MrgprD+神經元），這些神經元負責機械性疼痛的傳導。
為了驗證這一發現，研究者利用Cre-loxP系統特異性敲除了MrgprD+神經元中的δOR。結果顯示，這些小鼠在SNI模型中表現出更嚴重的疼痛行為，並且對δOR激動劑和IL-2處理均無反應。這一結果表明，δOR是mTreg細胞透過內啡肽發揮鎮痛作用的關鍵受體。
圖4：δOR在MrgprD+感覺神經元上協調mTreg細胞的鎮痛功能
性別差異的分子機制
最後，研究者還探討了為什麼mTreg細胞的鎮痛功能在雌性小鼠中更為顯著。他們發現，雌性小鼠的腦膜中表達Penk的Treg細胞數量顯著多於雄性小鼠，而卵巢切除會降低這些細胞的數量和活性。此外，雌激素和孕激素的補充可以恢復Penk的表達水平。這些結果表明，性激素透過調控mTreg細胞中Penk的表達，進而影響內啡肽的分泌和δOR訊號的啟用。
小結
綜上所述，該研究發現mTreg細胞透過分泌內啡肽作用於感覺神經元上的δOR，選擇性地抑制機械性疼痛。這一過程在雌性小鼠中更為顯著，並且依賴於性激素的調控。這一機制不僅解釋了“女性更易痛卻更堅韌”的矛盾現象，也為性別特異性鎮痛策略提供了新靶點。
由此可見，雖然生命賦予了女性更多的職責和疼痛，但也給出了一些獨有的“解藥”~下次，如果有男性朋友們被分娩體驗儀“虐哭”，我們可以拍拍他的肩：“兄弟，不是你不堅強，只是你的Treg細胞沒充值啊！”
參考文獻：
Midavaine É, Moraes BC, Benitez J, et al. Meningeal regulatory T cells inhibit nociception in female mice. Science. 2025;388(6742):96-104. doi:10.1126/science.adq6531
撰文｜ZZN
編輯 | lcc
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