siRNA能抑制特定致癌基因表達，展現出較好的抗腫瘤潛力。然而其臨床應用面臨多重障礙，如負電荷親水性阻礙細胞攝取，溶酶體逃逸能力不足導致降解風險，腫瘤靶向性差以及易被腎臟快速清除。尤其在治療腦膠質瘤時，傳統藥物遞送系統還面臨血腦屏障的巨大挑戰。因此，開發兼具跨越血腦屏障和特異性靶向腫瘤的siRNA遞送載體，成為推進腦瘤RNAi治療的關鍵突破口。
2025年2月19日，中國科學院生物物理研究所範克龍和閻錫蘊團隊在《Science Advances》期刊上發表題為"Bioengineered protein nanocarrier facilitating siRNA escape from lysosomes for targeted RNAi therapy in glioblastoma"的研究論文，利用鐵蛋白設計了靶向腦膠質瘤的siRNA遞送系統。研究團隊十餘年的系統性研究揭示，人源重鏈鐵蛋白（HFn）具有特異性識別腫瘤和跨越血腦屏障的特性。但鐵蛋白遞送siRNA還需突破溶酶體逃逸的關鍵瓶頸。基於以上工作基礎，研究人員針對siRNA遞送的特殊需求對鐵蛋白進行改造，成功構建了具有溶酶體逃逸功能的鐵蛋白載體。
研究人員設計了一系列內表面帶正電且C端截短的鐵蛋白突變體，透過結構性質以及溶酶體逃逸能力的系統性評價，從中優選得到新型遞送載體——tHFn(+)。該奈米載體可以在內體（endosome）的弱酸環境中解聚以釋放siRNA，同時暴露出內部正電荷，介導溶酶體逃逸。透過冷凍電鏡結構解析，驗證了該蛋白具有弱酸響應性的機制，即C端截短後，介面間的相互作用減弱，使其能在內體的酸性環境中解聚。在體外實驗中，該載體可以實現siRNA的胞質遞送，最終高效敲低目的基因表達。體內外研究均表明，tHFn(+)能穿越血腦屏障，特異性靶向腦膠質瘤。此外，tHFn(+)載體遞送的siTERT和siEGFR在小鼠模型中表現出卓越的治療效果。
本研究設計的鐵蛋白載體在遞送針對不同靶點的siRNA分子時展現了高效性和普適性，為腫瘤、遺傳病等相關疾病的RNAi治療提供了新策略和新平臺，具有廣闊的臨床應用前景。
圖：siRNA鐵蛋白載體的設計、篩選及其在腦膠質瘤靶向治療中應用的示意圖
中國科學院生物物理研究所範克龍研究員和閻錫蘊院士為本文的共同通訊作者，博士研究生金奕良及張寶麗為共同第一作者。北京大學郭振璽、郭振乾老師為冷凍電鏡結構解析提供了重要指導，北京理工大學黃淵餘教授為脂質奈米顆粒的合成提供了支援和幫助。該研究得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金、中國科學院創新交叉團隊等專案的資助。
文章連結：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adr9266
原文連結：
http://www.ibp.cas.cn/jz/zxdt/202502/t20250220_7530185.html